Antihistaminici najnovije generacije naslova popis najboljih. Klasifikacija antihistaminika

Patofiziologija histamina iH 1-histaminske receptore

Histamin i njegovi učinci posredovani preko H1 receptora

Stimulacija H 1 receptora kod ljudi dovodi do povećanja tonusa glatkih mišića, vaskularne propusnosti, svrbeža, usporavanja atrioventrikularnog provođenja, tahikardije, aktivacije grana živca vagusa koji inervira respiratorni trakt, povećanja razine cGMP, povećanja u stvaranju prostaglandina itd. U tablici. 19-1 prikazuje lokalizaciju H 1 receptore i učinke histamina posredovane preko njih.

Tablica 19-1. Lokalizacija H 1 receptore i učinke histamina posredovane preko njih

Uloga histamina u patogenezi alergije

Histamin ima vodeću ulogu u razvoju atopijskog sindroma. U alergijske reakcije posredovane preko IgE, iz mastocita u tkiva ulazi veliki broj histamin, uzrokujući pojavu sljedećih učinaka djelovanjem na H 1 receptore.

U glatkim mišićima velikih krvnih žila, bronha i crijeva, aktivacija H1 receptora uzrokuje promjenu konformacije Gp proteina, što zauzvrat dovodi do aktivacije fosfolipaze C, koja katalizira hidrolizu inozitol difosfata u inozitol trifosfat. i diacilgliceroli. Povećanje koncentracije inozitol trifosfata dovodi do otvaranja kalcijevih kanala u ER (“depo kalcija”), što uzrokuje otpuštanje kalcija u citoplazmu i povećanje njegove koncentracije unutar stanice. To dovodi do aktivacije kinaze lakih lanaca miozina ovisne o kalciju/kalmodulinu i, sukladno tome, do kontrakcije glatkih mišićnih stanica. U eksperimentu, histamin uzrokuje dvofaznu kontrakciju glatkih mišića dušnika, koja se sastoji od brze faze kontrakcije i spore toničke komponente. Eksperimenti su pokazali da brza faza kontrakcije ovih glatkih mišića ovisi o intracelularnom kalciju, dok spora faza ovisi o ulasku izvanstaničnog kalcija kroz spore kalcijeve kanale koje blokiraju antagonisti kalcija. Djelujući preko H 1 receptora, histamin uzrokuje kontrakciju glatke muskulature respiratornog trakta, uključujući i bronhe. U gornjim dijelovima respiratornog trakta postoji više histaminskih H1 receptora nego u donjim, što je bitno za stupanj težine bronhospazma u bronhiolima tijekom interakcije histamina s tim receptorima. Histamin izaziva bronhijalnu opstrukciju kao rezultat izravnog djelovanja na glatke mišiće dišnog trakta, reagirajući s histaminskim H1 receptorima. Osim toga, preko H 1 receptora, histamin povećava izlučivanje tekućine i elektrolita u dišnim putovima te uzrokuje pojačano stvaranje sluzi i edem dišnih putova. Bolesnici s bronhalnom astmom su 100 puta osjetljiviji na histamin od zdravih osoba pri provođenju histaminskog provokacijskog testa.

U endotelu malih krvnih žila (postkapilarne venule), vazodilatacijski učinak histamina posredovan je preko H1 receptora u alergijskim reakcijama reaginskog tipa (preko H2 receptora glatkih mišićnih stanica venula, duž putanje adenilat ciklaze). Aktivacija H 1 receptora dovodi (putem fosfolipaze) do povećanja intracelularne razine kalcija, koji zajedno s diacilglicerolom aktivira fosfolipazu A 2, uzrokujući sljedeće učinke.

Lokalno oslobađanje faktora opuštanja endotela. Ulazi u susjedne glatke mišićne stanice i aktivira gvanilat ciklazu. Kao rezultat toga, povećava se koncentracija cGMP-a, koji aktivira cGMP-ovisnu protein kinazu, što dovodi do smanjenja intracelularnog kalcija. Uz istodobno smanjenje razine kalcija i povećanje razine cGMP dolazi do opuštanja glatkih mišićnih stanica postkapilarnih venula, što dovodi do razvoja edema i eritema.

Kada se aktivira fosfolipaza A2, povećava se sinteza prostaglandina, uglavnom vazodilatatora prostaciklina, što također doprinosi stvaranju edema i eritema.

Klasifikacija antihistaminika

Postoji nekoliko klasifikacija antihistaminika (blokatora histaminskih H1 receptora), iako se nijedna od njih ne smatra općeprihvaćenom. Prema jednoj od najpopularnijih klasifikacija, antihistaminici se prema vremenu nastanka dijele na lijekove I. i II. Lijekovi prve generacije često se nazivaju i sedativima (prema dominantnoj nuspojavi), za razliku od nesedativnih lijekova druge generacije. U antihistaminike prve generacije spadaju: difenhidramin (difenhidramin*), promethazin (diprazin*, pipolfen*), klemastin, kloropiramin (suprastin*), hifenadin (fenkarol*), sekvifenadin (bikarfen*). Antihistaminici druge generacije: terfenadin*, astemizol*, cetirizin, loratadin, ebastin, ciproheptadin, oksatomid*9, azelastin, akrivastin, mebhidrolin, dimetinden.

Trenutno je uobičajeno izolirati treću generaciju antihistaminika. Uključuje temeljno nove lijekove - aktivne metabolite, koje, osim visoke antihistaminske aktivnosti, karakterizira odsutnost sedativnog učinka i kardiotoksičnog učinka karakterističnog za lijekove druge generacije. III generacija antihistaminika uključuje feksofenadin (telfast *), desloratadin.

Osim toga, prema kemijskoj strukturi antihistaminici se dijele u nekoliko skupina (etanolamini, etilendiamini, alkilamini, derivati ​​alfakarbolina, kinuklidin, fenotiazin*, piperazin* i piperidin*).

Mehanizam djelovanja i glavni farmakodinamski učinci antihistaminika

Većina korištenih antihistaminika ima specifična farmakološka svojstva, što ih karakterizira kao zasebnu skupinu. To uključuje sljedeće učinke: antipruritik, dekongestiv, antispastik, antikolinergik, antiserotonin, sedativ i lokalni anestetik, kao i prevencija bronhospazma izazvanog histaminom.

Antihistaminici su antagonisti histaminskih H1 receptora, a njihov afinitet za te receptore mnogo je niži od histaminskog (tablica 19-2). Zato ti lijekovi ne mogu istisnuti histamin povezan s receptorom, oni samo blokiraju nezauzete ili oslobođene receptore.

Tablica 19-2. Usporedna učinkovitost antihistaminika prema stupnju blokade H 1-histaminske receptore

Prema tome, blokatori H 1 Histaminski receptori su najučinkovitiji u sprječavanju neposrednih alergijskih reakcija, au slučaju razvijene reakcije sprječavaju oslobađanje novih porcija histamina. Vezanje antihistaminika na receptore je reverzibilno, a broj blokiranih receptora izravno je proporcionalan koncentraciji lijeka na mjestu receptora.

Molekularni mehanizam djelovanja antihistaminika može se prikazati kao shema: blokada H 1 receptora - blokada fosfoinozitidnog puta u stanici - blokada učinaka histamina. Vezanje lijekova za histaminski H 1 receptor dovodi do "blokade" receptora, tj. sprječava vezanje histamina na receptor i pokretanje kaskade u stanici duž fosfoinozitidnog puta. Dakle, vezanje antihistaminika na receptor uzrokuje usporavanje aktivacije fosfolipaze C, što dovodi do smanjenja stvaranja inozitol trifosfata i diacilglicerola iz fosfatidilinozitola, kao rezultat toga, usporava se oslobađanje kalcija iz unutarstaničnih depoa. . Smanjenje otpuštanja kalcija iz unutarstaničnih organela u citoplazmu u različitim tipovima stanica dovodi do smanjenja udjela aktiviranih enzima koji posreduju učinke histamina u tim stanicama. U glatkim mišićima bronha (kao i gastrointestinalnog trakta i velikih krvnih žila) usporava se aktivacija kinaze lakih lanaca miozina ovisne o kalciju-kalmodulinu. Time se sprječava kontrakcija glatkih mišića uzrokovana histaminom, osobito u bolesnika s bronhalnom astmom. Međutim, kada Bronhijalna astma koncentracija histamina u plućnom tkivu je toliko visoka da moderni H1-blokatori nisu u stanju blokirati djelovanje histamina na bronhe ovim mehanizmom. U endotelnim stanicama svih postkapilarnih venula antihistaminici sprječavaju vazodilatacijski učinak histamina (izravno i preko prostaglandina) kod lokalnih i generaliziranih alergijskih reakcija (histamin također djeluje preko histaminskih H 2 receptora glatkih mišićnih stanica

venula kroz put adenilat ciklaze). Blokada histaminskih H1 receptora u tim stanicama sprječava porast intracelularne razine kalcija, u konačnici usporavajući aktivaciju fosfolipaze A2, što dovodi do razvoja sljedećih učinaka:

Usporavanje lokalnog oslobađanja faktora opuštanja endotela, koji prodire u susjedne glatke mišićne stanice i aktivira gvanilat ciklazu. Inhibicijom aktivacije gvanilat ciklaze smanjuje se koncentracija cGMP-a, zatim se smanjuje udio aktivirane cGMP-ovisne protein kinaze, što sprječava smanjenje razine kalcija. Istodobno, normalizacija razine kalcija i cGMP-a sprječava opuštanje glatkih mišićnih stanica postkapilarnih venula, odnosno sprječava razvoj edema i eritema uzrokovanih histaminom;

Smanjenjem aktivirane frakcije fosfolipaze A2 i smanjenjem sinteze prostaglandina (uglavnom prostaciklina), blokira se vazodilatacija, što sprječava pojavu edema i eritema uzrokovanih histaminom svojim drugim mehanizmom djelovanja na te stanice.

Na temelju mehanizma djelovanja antihistaminika, ove lijekove treba propisati za sprječavanje alergijskih reakcija reaginskog tipa. Imenovanje ovih lijekova u razvijenoj alergijskoj reakciji manje je učinkovito, jer ne uklanjaju simptome razvijenih alergija, već sprječavaju njihovu pojavu. Blokatori histaminskih H1-receptora sprječavaju reakciju glatkih mišića bronha na histamin, smanjuju svrbež i sprječavaju histaminom posredovano širenje malih krvnih žila i njihovu propusnost.

Farmakokinetika antihistaminika

Farmakokinetika prve generacije blokatora H 1 -receptora histamina bitno se razlikuje od farmakokinetike lijekova druge generacije (Tablica 19-3).

Prodor antihistaminika prve generacije kroz BBB dovodi do izraženog sedativnog učinka, što se smatra značajnim nedostatkom ove skupine lijekova i značajno ograničava njihovu primjenu.

Antihistaminici druge generacije su relativno hidrofilni i stoga ne prodiru u BBB i stoga ne uzrokuju sedativni učinak. Poznato je da se 80% astemizola* izlučuje 14 dana nakon zadnje doze, a terfenadina* - 12 dana kasnije.

Izražena ionizacija difenhidramina pri fiziološkim pH vrijednostima i aktivna nespecifična interakcija sa serumom

Oralni albumin određuje njegov učinak na H 1 - histaminske receptore koji se nalaze u različitim tkivima, što dovodi do prilično izraženih nuspojava ovog lijeka. U krvnoj plazmi maksimalna koncentracija lijeka određena je 4 sata nakon primjene i iznosi 75-90 ng / l (u dozi od 50 mg). Poluživot je 7 sati.

Vršna koncentracija klemastina postiže se 3-5 sati nakon jedne oralne doze od 2 mg. Poluživot je 4-6 sati.

Terfenadin* se brzo apsorbira kada se uzima oralno. Metabolizira se u jetri. Maksimalna koncentracija u tkivima određena je 0,5-1-2 sata nakon uzimanja lijeka, poluživot je

Maksimalna razina nepromijenjenog astemizola * zabilježena je unutar 1-4 sata nakon uzimanja lijeka. Hrana smanjuje apsorpciju astemizola * za 60%. Vršna koncentracija lijekova u krvi pri jednokratnoj oralnoj primjeni javlja se nakon 1 sata.Poluvrijeme lijeka je 104 sata.Hidroksiastemizol i norastemizol su njegovi aktivni metaboliti. Astemizol * prolazi placentu, u maloj količini - u majčino mlijeko.

Maksimalna koncentracija oksatomida * u krvi određuje se 2-4 sata nakon ingestije. Poluživot je 32-48 sati Glavni metabolički put je aromatska hidroksilacija i oksidativna dealkilacija na dušiku. 76% apsorbiranog lijeka vezano je za albumin plazme, od 5 do 15% se izlučuje u majčino mlijeko.

Tablica 19-3. Farmakokinetički parametri nekih antihistaminika

Maksimalna razina cetirizina u krvi (0,3 μg / ml) određena je 30-60 minuta nakon uzimanja ovog lijeka u dozi od 10 mg. Bubrežna

klirens cetirizina je 30 mg / min, poluvrijeme života je oko 9 sati.Lijek je stabilno povezan s proteinima krvi.

Vršna koncentracija akrivastina u plazmi postiže se 1,4-2 sata nakon primjene. Poluživot je 1,5-1,7 sati.Dvije trećine lijeka izlučuje se nepromijenjeno putem bubrega.

Loratadin se dobro apsorbira u probavnom traktu i nakon 15 minuta određuje se u krvnoj plazmi. Hrana ne utječe na stupanj apsorpcije lijekova. Poluživot lijeka je 24 sata.

Antihistaminici prve generacije

Za blokatore H1-receptora histamina prve generacije karakteristične su neke značajke.

sedativno djelovanje. Većina antihistaminika prve generacije, lako topivih u lipidima, dobro prodire kroz BBB i veže se na H1 receptore mozga. Očigledno, sedativni učinak razvija se s blokadom središnjih serotoninskih i m-kolinergičkih receptora. Stupanj razvoja sedativnog učinka varira od umjerenog do jakog i povećava se u kombinaciji s alkoholom i psihotropnim lijekovima. Neki lijekovi iz ove skupine koriste se kao tablete za spavanje (doksilamin). Rijetko se umjesto sedacije javlja psihomotorna agitacija (češće u srednjim terapijskim dozama u djece i u visokim toksičnim dozama u odraslih). Zbog sedativnog učinka lijekova, ne mogu se koristiti tijekom razdoblja rada koji zahtijeva pažnju. Svi blokatori H1-receptora histaminske I generacije pojačavaju djelovanje sedativa i hipnotika, narkotičkih i nenarkotičkih analgetika, inhibitora monoaminooksidaze i alkohola.

anksiolitičko djelovanje, karakterističan za hidroksizin. Ovaj učinak, vjerojatno, nastaje zbog supresije aktivnosti nekih dijelova subkortikalnih formacija mozga hidroksizinom.

djelovanje slično atropinu. Taj je učinak povezan s blokadom m-kolinergičkih receptora, najkarakterističnijom za etanolamine i etilendiamine. Karakteriziraju ga suha usta, zadržavanje urina, zatvor, tahikardija i zamagljen vid. Kod nealergijskog rinitisa, učinkovitost ovih lijekova se povećava zbog blokade m-kolinergičkih receptora. Međutim, moguće je povećati bronhijalnu opstrukciju zbog povećanja viskoznosti sputuma, što je opasno kod bronhijalne astme. Blokatori H1-receptora histaminske I generacije mogu pogoršati glaukom i izazvati akutnu retenciju urina kod adenoma prostate.

Antiemetsko i antihipertenzivno djelovanje. Ovi učinci također mogu biti povezani sa središnjim m-antiholinergičkim djelovanjem ovih lijekova. Difenhidramin, prometazin, ciklizin*, mekli-

zine * smanjuju stimulaciju vestibularnih receptora i inhibiraju funkciju labirinta, pa se stoga mogu koristiti kod bolesti kretanja.

Neki blokatori H1-receptora histamina smanjuju simptome parkinsonizma, što je posljedica blokade središnjih m-kolinergičkih receptora.

Antitusivno djelovanje. Najkarakterističnije za difenhidramin, ostvaruje se zbog izravnog djelovanja na centar za kašalj u produženoj moždini.

Antiserotoninsko djelovanje. Ciproheptadin ga posjeduje u najvećoj mjeri, pa se koristi za migrenu.

Učinak blokade adrenalinskih receptora s perifernom vazodilatacijom posebno je karakterističan za lijekove fenotiazinske serije. To može dovesti do prolaznog sniženja krvnog tlaka.

Lokalni anestetik djelovanje je tipično za većinu lijekova iz ove skupine. Lokalni anestetički učinak difenhidramina i promethazina je jači od novokaina*.

Tahifilaksija- smanjiti antihistaminski učinak s dugotrajnom primjenom, potvrđujući potrebu za izmjenom lijekova svaka 2-3 tjedna.

Farmakodinamika blokatora H1-receptora histaminske I generacije

Svi blokatori H 1 -receptora histamina prve generacije su lipofilni i osim H 1 -receptora histamina blokiraju i m-kolinergičke receptore i serotoninske receptore.

Pri propisivanju blokatora histaminskih receptora potrebno je voditi računa o faznom tijeku alergijskog procesa. Blokatore histaminskih H1-receptora treba koristiti prvenstveno za prevenciju patogenetskih promjena u slučaju navodnog susreta bolesnika s alergenom.

Blokatori H1-receptora histaminske I generacije ne utječu na sintezu histamina. U visokim koncentracijama ovi lijekovi mogu izazvati degranulaciju mastocita i oslobađanje histamina iz njih. Blokatori H1-receptora histamina učinkovitiji su u sprječavanju djelovanja histamina nego u otklanjanju posljedica njegovog utjecaja. Ovi lijekovi inhibiraju odgovor glatke muskulature bronha na histamin, smanjuju svrbež, sprječavaju histamin da poveća vazodilataciju i povećava njihovu propusnost te smanjuju lučenje endokrinih žlijezda. Dokazano je da blokatori H1-receptora histamina I. generacije imaju izravan bronhodilatacijski učinak, a što je najvažnije, sprječavaju oslobađanje histamina iz mastocita i bazofila u krvi, što se smatra temeljem primjene ovih lijekova. .

kao preventivna mjera. U terapijskim dozama ne utječu značajno na kardiovaskularni sustav. S prisilnom intravenskom primjenom mogu uzrokovati smanjenje krvnog tlaka.

Blokatori H 1 -receptora histamina 1. generacije učinkoviti su u prevenciji i liječenju alergijskog rinitisa (učinkovitost je oko 80%), konjunktivitisa, svrbeža, dermatitisa i urtikarije, angioedema, nekih vrsta ekcema, anafilaktičkog šoka, s edemom. uzrokovane hipotermijom. Blokatori H 1 -receptora histamina prve generacije koriste se zajedno sa simpatomimeticima za alergijsku rinoreju. Derivati ​​piperazina* i fenotiazina* koriste se za sprječavanje mučnine, povraćanja i vrtoglavice uzrokovane naglim pokretima kod Meniereove bolesti, povraćanja nakon anestezije, radijacijske bolesti i jutarnjeg povraćanja u trudnica.

Lokalna primjena ovih lijekova uzima u obzir njihov antipruritični, anestetički i analgetski učinak. Ne preporučuje se njihova dugotrajna uporaba, budući da mnogi od njih mogu izazvati preosjetljivost i imati fotosenzibilizirajući učinak.

Farmakokinetika blokatora histaminskih H-receptora 1. generacije

Blokatori H1-receptora histamina prve generacije razlikuju se od lijekova druge generacije kratkim trajanjem djelovanja s relativno brzim početkom kliničkog učinka. Učinak ovih lijekova javlja se u prosjeku 30 minuta nakon uzimanja lijeka, dostižući vrhunac unutar 1-2 sata.Trajanje djelovanja antihistaminika prve generacije je 4-12 sati.metabolizam i izlučivanje putem bubrega.

Većina blokatora H1-receptora histamina prve generacije dobro se apsorbira iz gastrointestinalnog trakta. Ovi lijekovi prolaze kroz BBB, placentu, a također ulaze u majčino mlijeko. Najveće koncentracije ovih lijekova nalaze se u plućima, jetri, mozgu, bubrezima, slezeni i mišićima.

Većina blokatora H 1 -receptora histaminske I generacije metabolizira se u jetri za 70-90%. Oni induciraju mikrosomalne enzime, koji dugotrajnom primjenom mogu smanjiti njihov terapeutski učinak, kao i učinak drugih lijekova. Metaboliti mnogih antihistaminika izlučuju se urinom unutar 24 sata, a samo male količine izlučuju se nepromijenjene.

Nuspojave i kontraindikacije za imenovanje

Nuspojave uzrokovane H1 blokatorima histaminskih receptora prve generacije prikazane su u tablici. 19-4 (prikaz, ostalo).

Tablica 19-4. Nuspojave antihistaminika prve generacije

Velike doze blokatora histaminskih H1 receptora mogu izazvati agitaciju i konvulzije, osobito u djece. S ovim simptomima, barbiturati se ne smiju koristiti, jer će to izazvati aditivni učinak i značajnu depresiju respiratornog centra. Ciciklizin* i klorciklizin* su teratogeni i ne smiju se koristiti za povraćanje u trudnica.

Interakcije lijekova

Blokatori H 1 -receptora histaminske I generacije pojačavaju učinke narkotičkih analgetika, etanola, hipnotika, sredstava za smirenje. Može pojačati učinak stimulansa CNS-a u djece. Dugotrajnom primjenom ovi lijekovi smanjuju učinkovitost steroida, antikoagulansa, fenilbutazona (butadion *) i drugih lijekova koji se metaboliziraju u jetri. Njihova kombinirana primjena s antikolinergicima može dovesti do pretjeranog povećanja njihovih učinaka. MAO inhibitori pojačavaju učinak antihistaminika. Neki lijekovi prve generacije pojačavaju učinak adrenalina i norepinefrina na kardiovaskularni sustav. Blokatori H 1 -receptora histamina prve generacije propisani su za prevenciju kliničkih simptoma alergije, posebno rinitisa, koji često prati atopijsku bronhijalnu astmu, za ublažavanje anafilaktičkog šoka.

Antihistaminici II i III generacije

U drugu generaciju lijekova spadaju terfenadin*, astemizol*, cetirizin, mekvipazin*, feksofenadin, loratadin, ebastin, do treće generacije blokatora histaminskih H1 receptora - feksofenadin (telfast*).

Mogu se razlikovati sljedeće značajke blokatora H 1 -receptora histamina II i III generacije:

Visoka specifičnost i visok afinitet za H1 histaminske receptore bez učinka na serotonin i m-kolinergičke receptore;

Brzi početak kliničkog učinka i trajanje djelovanja, što se obično postiže visokim stupnjem vezanja na proteine, nakupljanjem lijeka ili njegovog metabolita u tijelu i odgođenim izlučivanjem;

Minimalni sedativni učinak pri korištenju lijekova u terapijskim dozama; neki pacijenti mogu doživjeti umjerenu pospanost, što je rijetko razlog za prekid uzimanja lijeka;

Nedostatak tahifilaksije s produljenom uporabom;

Sposobnost blokiranja kalijevih kanala u stanicama provodnog sustava srca, što je povezano s produljenjem intervala Q-T i kršenje srčanog ritma (ventrikularna tahikardija tipa "pirueta").

U tablici. 19-5 predstavlja usporedni opis nekih blokatora H1-receptora histaminske II generacije.

Tablica 19-5. Usporedna svojstva blokatora H1-receptora II generacije histamina

Kraj stola. 19-5 (prikaz, ostalo).

Farmakodinamika blokatora histaminskih H-receptora II generacije

Astemizol * i terfenadin * nemaju aktivnost blokiranja kolina i β-adrenergičara. Astemizol * blokira α-adrenergičke i serotoninske receptore samo u visokim dozama. Blokatori H 1 -receptora histamina II generacije imaju slab terapijski učinak u bronhijalnoj astmi, jer ne samo histamin, već i leukotrieni, faktor aktivacije trombocita, citokini i drugi medijatori koji uzrokuju razvoj bolesti utječu na glatke mišiće bronhija i bronhijalnih žlijezda. Primjena samo blokatora H1-receptora histamina ne jamči potpuno ublažavanje alergijskog bronhospazma.

Značajke farmakokinetike blokatora H 1 -receptora histaminske II generacije Svi blokatori H1-receptora II generacije histamina djeluju dugo (24-48 sati), a vrijeme za razvoj učinka je kratko - 30-60 minuta. Oko 80% astemizola * izlučuje se 14 dana nakon posljednje doze, a terfenadina * - nakon 12 dana. Kumulativni učinak ovih lijekova, koji se javlja bez promjene funkcija središnjeg živčanog sustava, omogućuje im široku primjenu u izvanbolničkoj praksi kod bolesnika s peludnom groznicom, urtikarijom, rinitisom, neurodermitisom itd. Blokatori H 1 -receptora histamina II generacije koriste se u liječenju bolesnika s bronhijalnom astmom uz individualni odabir doza.

Za blokatore H1-receptora histaminske II generacije, u različitim je stupnjevima karakterističan kardiotoksični učinak zbog blokiranja

svaki kalijev kanal kardiomiocita i izražava se produljenjem intervala Q-T i aritmija na elektrokardiogramu.

Rizik od ove nuspojave povećava se kombinacijom antihistaminika s inhibitorima izoenzima citokroma P-450 3A4 (Dodatak 1.3): antimikoticima (ketokonazol i itrakonazol*), makrolidima (eritromicin, oleandomicin i klaritromicin), antidepresivima (fluoksetin, sertralin). i paroksetin), kada piju sok od grejpa, kao i u bolesnika s teškim poremećajem funkcije jetre. Kombinirana uporaba gore navedenih makrolida s astemizolom * i terfenadinom * u 10% slučajeva dovodi do kardiotoksičnog učinka povezanog s produljenjem intervala QT. Azitromicin i diritromicin * su makrolidi koji ne inhibiraju izoenzim 3A4, pa stoga ne uzrokuju produljenje intervala Q-T kada se uzimaju istodobno s blokatorima H1-receptora histamina druge generacije.

21. Antihistaminici: klasifikacija, mehanizam djelovanja, indikacije za uporabu, kontraindikacije i nuspojave.

Antihistaminici- skupina lijekova koji vrše kompetitivnu blokadu histaminskih receptora u tijelu, što dovodi do inhibicije učinaka posredovanih njime.

Podijeljeni u 2 grupe : 1) Blokatori H1-histaminskih receptora i 2) Blokatori H2-histaminskih receptora. Blokatori H1 receptora imaju antialergijska svojstva. To uključuje difenhidramin, diprazin, suprastin, tavegil, diazolin, fenkarol. Oni su kompetitivni antagonisti histamina i uklanjaju sljedeće učinke: spazam glatkih mišića, hipotenziju, povećanu propusnost kapilara, razvoj edema, hiperemiju i svrbež kože. Izlučivanje želučanih žlijezda nije pogođeno.

Prema djelovanju na središnji živčani sustav razlikuju se lijekovi s depresivnim učinkom (difenhidramin, diprazin, suprastin) i lijekovi koji ne djeluju na središnji živčani sustav (diazolin). Phencarol i tavegil imaju slab sedativni učinak. Difenhidramin, diprazia i suprastin imaju umirujući i hipnotički učinak. Nazivaju se "noćnim" lijekovima; također djeluju antispazmodično i a-adrenergičko blokirajuće, a dimedrol - ganglioblokirajuće, pa mogu sniziti krvni tlak. Diazolin se naziva "dnevni" antihistaminik.

Ovi lijekovi primijeniti s alergijskim reakcijama neposrednog tipa. U anafilaktičkom šoku, oni nisu vrlo učinkoviti. Sredstva koja deprimiraju središnji živčani sustav mogu se propisati kod nesanice, za pojačavanje anestezije, analgetika, lokalnih anestetika, kod povraćanja u trudnoći, parkinsonizma, koreje i vestibularnih poremećaja. PE: suha usta, pospanost. Pripravci sa sedativnim svojstvima ne preporučuju se osobama vezanim za operativne poslove, transportne poslove i sl.

DO blokatori H2-histaminski receptori odnositi se ranitidin I cimetidin. Koriste se za bolesti želuca i dvanaesnika. Kod alergijskih bolesti, oni su neučinkoviti

LS, ometajući osloboditi histamin i drugi čimbenici alergije.To uključuje kromolin natrij (intal), ketotifen (zaditen) i glukokortikoide (hidrokortizon, prednizolon, deksametazon itd.). Cromolyn sodium i ketotifen stabiliziraju membrane mastocita, sprječavaju ulazak kalcija i degranulaciju mastocita, što rezultira smanjenjem otpuštanja histamina, sporodjelujuće tvari za anafilaksiju i drugih čimbenika. Koriste se kod bronhijalne astme, alergijskog bronhitisa, rinitisa, peludne groznice itd.

Glukokortikoidi imaju različite učinke na metabolizam. Desenzibilizirajući antialergijski učinak povezan je s inhibicijom imunogeneze, degranulacijom mastocita, bazofila, neutrofila i smanjenjem otpuštanja faktora anafilaksije (vidi predavanje 28).

Za uklanjanje teških općih manifestacija anafilaksije (osobito anafilaktički šok, kolaps, edem grkljana, teški bronhospazam) koriste se adrenalin i eufilin, ako je potrebno, strofantin, korglukon, digoksin, prednizolon, hidrokortizon, otopine za zamjenu plazme (hemodez, reopoligljukin), furosemid itd.

Za liječenje alergija odgođenog tipa (autoimune bolesti) koriste se lijekovi koji inhibiraju imunogenezu i lijekovi koji smanjuju oštećenje tkiva. U 1. skupinu spadaju glukokortikoidi, ciklosporin i citostatici koji su imunosupresivi. MD glukokortikoida povezuje se s inhibicijom proliferacije T-limfocita, procesa "prepoznavanja" antigena, smanjenjem toksičnosti T-limfocita ubojica ("ubojica") i s ubrzanjem migracije makrofaga. Citostatici (azatioprin i dr.) pretežno suzbijaju proliferativnu fazu imunološkog odgovora. Ciklosporin je antibiotik. MD je povezan s inhibicijom stvaranja interleukina i proliferacije T-limfocita. Za razliku od citostatika, slabo djeluje na hematopoezu, ali ima nefrotoksičnost i hepatoksičnost. Imunosupresivi se koriste za prevladavanje nekompatibilnosti tkiva tijekom transplantacije organa i tkiva, kod autoimunih bolesti (lupus erythematosus, nespecifični reumatoidni artritis i dr.).

Na lijekove koji smanjuju oštećenje tkiva kod žarišta aseptične alergijske upale uključiti steroidne (glukokortikoidi) i nesteroidne protuupalne lijekove (salicilate, ortofen, ibuprofen, naproksen, indometacin i dr.)

Postoje 3 generacije antihistaminika:

1. Antihistaminici 1. generacije (difenhidramin, suprastin, tavegil, diazolin itd.) koriste se u liječenju alergijskih reakcija kod odraslih i djece: urtikarija, atopijski dermatitis, ekcem, pruritus, alergijski rinitis, Anafilaktički šok, Quinckeov edem, itd. Oni brzo ostvaruju svoj učinak, ali se brzo izlučuju iz tijela, stoga se propisuju do 3-4 puta dnevno.

2. Antihistaminici 2. generacije (Erius, Zirtek, Claritin, Telfast itd.) ne depresiraju živčani sustav i ne izazivaju pospanost. Lijekovi se koriste u liječenju urtikarije, alergijskog rinitisa, svrbeža kože, bronhijalne astme itd. Antihistaminici druge generacije imaju dugotrajniji učinak pa se propisuju 1-2 puta dnevno.

3. Antihistaminici 3. generacije (Terfenadin, Astemizol), u pravilu, koriste se u dugotrajnom liječenju alergijskih bolesti: bronhijalne astme, atopijskog dermatitisa, cjelogodišnjeg alergijskog rinitisa itd. Ovi lijekovi imaju najtrajniji učinak i zadržavaju se u tijelu nekoliko dana.

Kontraindikacije: Preosjetljivost, glaukom zatvorenog kuta, hiperplazija prostate, stenozni peptički ulkus želuca i dvanaesnika, stenoza vrata mokraćnog mjehura, epilepsija. Uz oprez. Bronhijalna astma.
Nuspojave: Pospanost, suha usta, utrnulost oralne sluznice, vrtoglavica, tremor, mučnina, glavobolja, astenija, smanjena brzina psihomotornih reakcija, fotoosjetljivost, pareza smještaja, poremećena koordinacija pokreta.

(P. Creticos, 1993).

1. generacija- djeluju na periferne i središnje H 1 -histaminske receptore, izazivaju sedativni učinak, nemaju dodatni antialergijski učinak.

• bamipin ( Soventol, mast)
• dimetinden ( Fenistil)
• difenhidramin ( Dimedrol, Benadryl)
• klemastin ( Tavegyl)
• mebhidrolin ( Diazolin, Omeril)
• oksatomid ( Tinset)
• prometazin ( Pipolphen, Diprazin)
• feniramin ( Avil)
• hifenadin ( Phencarol)
• kloropiramin ( Suprastin)

s antiserotoninskim djelovanjem

• dimebon ( Dimebone)
• setastin ( Loderix)
• ciproheptadin ( Peritol)

2. generacija - djeluju na histaminske receptore i stabiliziraju membranu mastocita.

• ketotifen ( Zaditen i tako dalje.)

3. generacija- djeluju samo na periferne H 1 -histaminske receptore, ne izazivaju sedativni učinak, stabiliziraju membranu mastocita i imaju dodatni antialergijski učinak.

• akrivastin ( Semprex)
• astemizol ( Hismanal, Histalong, Astemisan, Astelong)
• terfenadin ( Trexyl, Teridin, Tofrin)
• feksofenadin ( Telfast)
• loratadin ( Claritine)
• cetirizin ( Zyrtec)
• ebastin ( Kestine)
• acelastin ( Alergodil)
• levokabastin ( Histimet)

Tablica 2. Karakteristike suvremenih antihistaminika.

Tablica 3 Kriteriji za izbor antihistaminika

1. Svrhovitost odabira lijeka koji ima dodatni antialergijski učinak:

• cjelogodišnji alergijski rinitis;
• sezonski alergijski rinitis (konjunktivitis) s trajanjem sezonskih egzacerbacija > 2 tjedna;
• kronična urtikarija;
• atopijski dermatitis;
• alergijski kontaktni dermatitis;
• rani atopijski sindrom u djece.

2. Pacijent ima specifične probleme:

• djeca do 12 godina:
• loratadin ( Claritine)
• cetirizin ( Zyrtec)
• terfenadin ( Trexyl)
• astemizol ( Hismanal)
• dimetinden ( Fenistil)
• djeca 1-4 godine s ranim atopijskim sindromom:
• cetirizin ( Zyrtec)
• loratadin ( Claritine)
• trudna žena:
• loratadin ( Claritine)
• feksofenadin ( Telfast)
• astemizol ( Hismanal)
• žene tijekom dojenja:
• klemastin ( Tavegyl)
• feniramin ( Avil)
• pacijenata sa zatajenja bubrega:
• loratadin ( Claritine)
• astemizol ( Hismanal)
• terfenadin ( Trexyl)
• bolesnici s oštećenom funkcijom jetre:
• loratadin ( Claritine)
• cetirizin ( Zytrec)
• feksofenadin ( Telfast)

· Antihistaminici

• ... povijesno pod pojmom "antihistaminici" podrazumijevaju se lijekovi koji blokiraju H1-histaminske receptore, a lijekovi koji djeluju na H2-histaminske receptore i koriste se kao antisekretorni agensi (cimetidin, ranitidin, famotidin itd.) nazivaju se H2 - histaminski blokatori .

  Godine 1942. stvoreni su prvi antagonisti H-receptora koji su udovoljavali zahtjevima za lijekove. Od tog razdoblja počinje doba masovne upotrebe antihistaminika u širokoj medicinskoj praksi.

  Klasični antagonisti H-receptora (ili lijekovi prve generacije) zastupljeni uglavnom sa 6 skupina kemijski spojevi, koji su derivati ​​etanolamina, fenotiazina, etilendiamina, alkilamina, piperazina, piperidina. Istodobno je na svjetskom farmaceutskom tržištu bilo prisutno do nekoliko desetaka ovih lijekova.

  Ova situacija je uzrokovana nekim uobičajenim posebnim svojstvima antagonista H-receptora prve generacije. Najvažniji od njih mogu se sažeti kako slijedi. Ovi lijekovi u terapijskim dozama relativno slabo vežu H-receptore, budući da su konkurentni antagonisti histamina, što objašnjava relativno kratkotrajni učinak njihovog djelovanja i potrebu za ponovljenom uporabom tijekom dana i dovoljno visokim terapeutskim dozama.

  Lijekovi prve generacije nemaju vrlo visoku selektivnost djelovanja, pa stoga u terapijskim dozama mogu blokirati receptore i druge medijatore (M-kolinergičke receptore, 5HT receptore, α-adrenergičke receptore, D-receptore), što je povezano s niz nepoželjnih nuspojave(na kardiovaskularni sustav, gastrointestinalni trakt, vid, sluznice itd.). Središnji učinci ovih lijekova, koji prodiru kroz krvno-moždanu barijeru i imaju sedativni učinak, kao i poticanje apetita, dobro su poznati. Vrlo važno neželjeno svojstvo lijekova prve generacije je tahifilaksija, odnosno smanjenje antihistaminskog učinka s produljenom (više od 7-10 dana) primjenom. Zbog toga je bila potrebna prisutnost velikog broja antagonista H-receptora na farmaceutskom tržištu kako bi se tijekom dugotrajnog liječenja jedan lijek mogao zamijeniti drugim.

  Unatoč spomenutim nepoželjnim svojstvima prve generacije antagonista H-receptora, ovi su lijekovi još uvijek u širokoj uporabi, au nekim slučajevima čak i za napredne medicinske indikacije. S akumulacijom kliničkog i farmakološkog iskustva, pokazalo se da se u određenim kliničkim situacijama svojstva koja su u normalnim uvjetima nepoželjna (sedativni učinak, sposobnost blokiranja drugih vrsta receptora, kratkotrajnost djelovanja) mogu koristiti u terapijske svrhe, kada može se koristiti frakcioniranje doze. Nedvojbena prednost antagonista H-receptora prve generacije je raznolikost oblici doziranja, uključujući injekcije. Osim toga, ne može se zanemariti kolosalno medicinsko iskustvo, kao i relativno niska cijena ovih lijekova u usporedbi s lijekovima najnovije generacije.

  Antihistaminici prve generacije: difenhidramin (difenhidramin, benadril, alergin), klemastin (tavegil), doksilamin (dekaprin, donormil), difenilpiralin, bromodifenhidramin, dimenhidrinat (dedalon, draramamin), hloropiramin (suprastin), pirilamin, antazolin, mepiramin, bromfeniramin, klorfeniramin, hlorfeniramin, deks feniramin (avil), mebhidrolin (diazolin), kifenadin (fenkarol), skvifenadin (bikarfen), prometazin (fenergan, diprazin, pipolfen), trimeprazin (teralen), oksomemazin, alimemazin, ciklizin, hidroksizin (ataraks), meklizin (bonin), ciproheptadin (peritol).

  Za antihistaminike prve generacije (sedative) najkarakterističnija su sljedeća farmakološka svojstva:
  Sedativno djelovanje, određuje činjenica da većina antihistaminika prve generacije, lako topivih u lipidima, dobro prodire kroz krvno-moždanu barijeru i veže se na H1 receptore mozga. Možda se njihov sedativni učinak sastoji od blokiranja središnjih serotoninskih i acetilkolinskih receptora. Stupanj manifestacije sedativnog učinka prve generacije varira različite droge a kod različitih bolesnika od umjerene do teške i povećava se u kombinaciji s alkoholom i psihotropnim lijekovima. Neki od njih se koriste kao tablete za spavanje (doksilamin). Rijetko se umjesto sedacije javlja psihomotorna agitacija (češće u srednjim terapijskim dozama u djece i u visokim toksičnim dozama u odraslih). Zbog sedativnog učinka, većina lijekova ne bi se trebala koristiti tijekom zadataka koji zahtijevaju pažnju. Svi lijekovi prve generacije pojačavaju djelovanje sedativa i hipnotika, narkotičkih i nenarkotičkih analgetika, inhibitora monoaminooksidaze i alkohola.
  Anksiolitičko djelovanje, karakterističan za hidroksizin, može biti posljedica potiskivanja aktivnosti u određenim područjima subkortikalne regije središnjeg živčanog sustava.
  Reakcije slične atropinu povezani s antikolinergičkim svojstvima lijekova najkarakterističniji su za etanolamine i etilendiamine. Manifestira se suhim ustima i nazofarinksom, zadržavanjem urina, zatvorom, tahikardijom i oštećenjem vida. Ova svojstva osiguravaju učinkovitost opisanih lijekova u nealergijskom rinitisu. Istodobno, mogu povećati opstrukciju kod bronhijalne astme (zbog povećanja viskoznosti sputuma), pogoršati glaukom i dovesti do infravezikalne opstrukcije kod adenoma prostate itd.
  Antiemetički učinak i učinak protiv mučnine također su vjerojatno povezani sa središnjim antikolinergičkim učinkom lijekova. Neki antihistaminici (difenhidramin, prometazin, ciklizin, meklizin) smanjuju stimulaciju vestibularnih receptora i inhibiraju funkciju labirinta, pa se mogu koristiti kod bolesti kretanja.
  Brojni blokatori H1-histamina smanjuju simptome parkinsonizma, što je posljedica središnje inhibicije učinaka acetilkolina.
  Antitusivno djelovanje najkarakterističniji za difenhidramin, ostvaruje se izravnim djelovanjem na centar za kašalj u produljenoj moždini.
  Antiserotoninski učinak, karakterističan prvenstveno za ciproheptadin, određuje njegovu primjenu kod migrene.
  α1-blokirajući učinak s perifernom vazodilatacijom, posebno svojstvenom fenotiazinskim antihistaminicima, može dovesti do prolaznog sniženja krvnog tlaka u osjetljivih osoba.
  Djelovanje lokalnog anestetika (slično kokainu). karakterističan za većinu antihistaminika (nastaje zbog smanjenja propusnosti membrana za natrijeve ione). Difenhidramin i prometazin su jači lokalni anestetici od novokaina. Međutim, imaju sustavne učinke slične kinidinu, što se očituje produljenjem refraktorne faze i razvojem ventrikularne tahikardije.
  Tahifilaksija: smanjenje antihistaminske aktivnosti s dugotrajnom primjenom, što potvrđuje potrebu za izmjenom lijekova svaka 2-3 tjedna.
  Treba napomenuti da se antihistaminici prve generacije razlikuju od druge generacije po kratkom trajanju izloženosti s relativno brzim nastupom kliničkog učinka. Mnogi od njih dostupni su u parenteralnim oblicima.

  Strategija za stvaranje novih antihistaminika promijenila se nakon uspostavljanja heterogenosti H-receptora u kasnim 60-ima. Pokazalo se da su vanjske manifestacije alergije posredovane djelovanjem histamina na 1. tip receptora. Iako su sada poznata 4 tipa ovih receptora, ostaje očito da su vanjske manifestacije alergijske reakcije rezultat djelovanja histamina na receptore tipa 1 (H1 receptori). Stoga je zadatak bio stvoriti visoko selektivne blokatore H1 receptora u odsutnosti blokade drugih receptora i gubitka drugih nepoželjnih svojstava, posebice sedacije i tahifilaksije.

  U kasnim 1970-ima slučajno je otkriven spoj (terfenadin) koji je udovoljavao gore navedenim zahtjevima. Nakon toga, popis spojeva s takvim svojstvima nadopunjen je novim agensima koji su činili skupinu antagonista H1 receptora II generacije, koji su u to vrijeme uključivali astemizol, loratadin, citerizin, ebastin. Terfenadin i astemizol sada su napustili farmaceutsko tržište zbog poznatih neželjenih nuspojava na kardiovaskularni sustav.

  Sve predstavnike lijekova druge generacije, koji pripadaju različitim vrstama kemijskih spojeva, ujedinjuju slična svojstva, što ukazuje na njihove prednosti u odnosu na lijekove prve generacije. Lijekovi II generacije imaju visok afinitet za H1 receptore, većina njih su nekonkurentni blokatori. Posljednje svojstvo zahtijeva kratko objašnjenje. Hipoteza o nekompetitivnoj blokadi zbog selektivnog vezanja H1 receptora čini se razumnom, ali ne u području aktivnih centara odgovornih za vezanje na histamin, već u drugim područjima. Stoga histamin ne može istisnuti antagonist koji se vezao za receptor, koji se dugo zadržava u vezanom stanju, sprječavajući konformaciju receptora, koja nastaje u interakciji s medijatorom (histaminom), a neophodna je za prijenos signala. do ćelije.

  Dakle, za lijekove druge generacije, to je karakteristično visok afinitet za H1 receptor. Snaga vezanja antagonista na H1 receptor osigurava trajanje njegovog djelovanja, a time i mogućnost jednokratne doze lijeka tijekom dana. Zbog visoke selektivnosti blokade H1 receptora, lijekovi druge generacije u terapijskim dozama ne blokiraju receptore drugih medijatora i, prema tome, nemaju neželjene nuspojave karakteristične za antagoniste H1 receptora prve generacije. Fizikalno-kemijska svojstva lijekova druge generacije omogućuju praktički eliminiranje ili značajno smanjenje njihovog prodiranja kroz krvno-moždanu barijeru i time eliminiranje središnjih učinaka, uključujući sedaciju. Čak i kod cetirizina, za koji je u brojnim studijama zabilježen sedativni učinak u nešto većem postotku nego u placebo skupinama, taj je učinak neusporedivo manje izražen od prekursora cetirizina, hidroksizina. Naposljetku, ovi lijekovi uglavnom ne pokazuju tahifilaksiju, tj. bolesnici ih mogu koristiti dulje vrijeme bez promjene na druge antihistaminike. također, ovi lijekovi mogu se koristiti za šire kliničke indikacije: u kroničnim alergijskim stanjima bez promjene jednog antagonista drugom, u bronhijalnoj astmi, u kombinaciji s manifestacijama koje zahtijevaju imenovanje antagonista H1 receptora. Konačno, stvaranjem II generacije antagonista H1 receptora otvorila se mogućnost primjene antihistaminika kod osoba koje se bave aktivnostima koje zahtijevaju povećanu pažnju, što je posebno važno u naše vrijeme.

  Neki od lijekova 1. generacije po svojim pojedinačnim svojstvima bliski su lijekovima 2. generacije.. Tako, na primjer, acrivastin, čija uporaba uključuje frakcijsko korištenje (3 puta dnevno), prilično je selektivan blokator H1 receptora, samo se djelomično metabolizira i rijetko ima sedativni učinak. Izvorna klasa antihistaminika koju su stvorili domaći istraživači (M.D. Mashkovsky, M.E. Kaminka) su derivati ​​kinuklidina. Poznati lijek iz ove skupine, fenkarol (hifenadin), također nalikuje lijekovima druge generacije u smislu visokog afiniteta za H1 receptore, niske sedacije i dobrog sigurnosnog profila. Osim antagonističkog djelovanja na H1 receptore, povećava aktivnost diamin oksidaze (histaminaze) te stoga ima dodatni antialergijski učinak zbog razaranja histamina koji se oslobađa tijekom alergijske reakcije.

  Antihistaminici druge generacije: akrivastin (sempreks), astemizol (gismanal), dimetinden (fenistil), oksatomid (tinset), terfenadin (bronal, histadin), azelastin (alergodil), levokabastin (histimet), mizolastin, loratadin (klaritin), epinastin (alezija), bastin (kestin), bamipin (soventol).

  Najčešći za antihistaminike druge generacije (ne-sedative) su sljedeća svojstva:
  Visoka specifičnost i visok afinitet za H1 receptore u nedostatku utjecaja na kolinske i serotoninske receptore.
  Brzi početak kliničkog učinka i trajanje djelovanja. Produljenje se može postići zbog visokog vezanja na proteine, nakupljanja lijeka i njegovih metabolita u tijelu te odgođene eliminacije.
  Minimalna sedacija kada se koriste lijekovi u terapijskim dozama. To se objašnjava slabim prolazom kroz krvno-moždanu barijeru zbog osobitosti strukture ovih sredstava. Neke posebno osjetljive osobe mogu osjetiti umjerenu pospanost, što je rijetko razlog za prekid uzimanja lijeka.
  Nema tahifilaksije kod duže upotrebe.
  Sposobnost blokiranja kalijevih kanala u srčanom mišiću, što je povezano s produljenjem QT intervala i srčanom aritmijom. Rizik od ove nuspojave povećava se kada se antihistaminici kombiniraju s antimikoticima (ketokonazol i itrakonazol), makrolidima (eritromicin i klaritromicin), antidepresivima (fluoksetin, sertralin i paroksetin), sokom od grejpa te u bolesnika s teškim poremećajem funkcije jetre.
  Odsutnost parenteralnih oblika, no neki od njih (azelastin, levokabastin, bamipin) dostupni su u obliku oblika za lokalna primjena.

  Antihistaminici treće generacije (metaboliti). Daljnji načini poboljšanja antagonista H1 receptora potaknuti su, nažalost, negativnim okolnostima. Činjenica je da su većina lijekova iz ove serije bili prolijekovi, odnosno da se u tijelu iz izvornog oblika brzo stvaraju farmakološki aktivni metaboliti koji imaju metabolički učinak. Ako je matični spoj, za razliku od njegovih metabolita, imao neželjene učinke, tada bi pojava uvjeta u kojima se njegova koncentracija u tijelu povećala mogla dovesti do ozbiljnih posljedica. Upravo to se tada dogodilo s lijekovima terfenadinom i astemizolom. Od tada poznatih antagonista H1 receptora jedino cetirizin nije bio prolijek, već pravi lijek. To je konačni farmakološki aktivni metabolit lijeka prve generacije hidroksizina. Na primjeru cetirizina pokazano je da lagana metabolička modifikacija izvorne molekule omogućuje dobivanje kvalitativno nove farmakološki lijek. Sličan pristup korišten je za dobivanje novog antihistaminika feksofenadina na temelju konačnog farmakološki aktivnog metabolita terfenadina. Dakle, temeljna razlika između antihistaminika treće generacije je u tome što su oni aktivni metaboliti antihistaminika prethodne generacije. Njihova glavna značajka je nemogućnost utjecaja na QT interval. Trenutačno su lijekovi treće generacije predstavljeni cetirizinom i feksofenadinom. Ovi lijekovi ne prolaze krvno-moždanu barijeru pa stoga i ne prolaze nuspojave iz središnjeg živčanog sustava. Osim toga, moderni antihistaminici imaju neke značajne dodatne antialergijske učinke: smanjuju ekspresiju adhezijskih molekula (ICAM-1) i potiskuju otpuštanje IL-8, GM-CSF i sICAM-1 inducirano eozinofilima iz epitelnih stanica, smanjuju težinu bronhospazma izazvanog alergenom, smanjuju učinke hiperreaktivnosti bronha.

  Antihistaminici treće generacije: cetirizin (Zyrtec), feksofenadin (Telfast).

  Tako, antihistaminici su antialergijska sredstva doista neiscrpljenih mogućnosti. Usmjeravanje istraživačkih napora da se poveća afinitet ovih spojeva za H1 receptore, s jedne strane, te proširenje i poboljšanje sposobnosti inhibicije funkcije ciljnih stanica, s druge strane, omogućit će produktivnu implementaciju ideja o multifunkcionalnim antialergijskim lijekovima koji mogu zamijeniti glukokortikosteroide kao lijekovi uspješnijeg sigurnosnog profila.

Profesor L.A. Gorjačkina
RMAPO, Moskva

Već 60 godina antihistaminici (AHP) koristi se u liječenju sljedećih alergijskih bolesti:

• alergijski rinitis (sezonski i cjelogodišnji)
• alergijski konjuktivitis
• kožne alergijske bolesti (atopijski dermatitis, akutna i kronična urtikarija, angioedem i dr.)
• alergijske reakcije na ubode i ubode insekata
• prevencija komplikacija u SIT i dr.

Pokušaji šire primjene novopristiglih antihistaminika nego što je logično opravdano diskreditiraju čak i one lijekove čija je učinkovitost u liječenju histaminergičkih simptoma izrazito visoka.

Alergijske bolesti, posebice alergijski rinitis, atopijska astma, kronična idiopatska urtikarija, atopijski dermatitis, spadaju među najčešća patološka stanja u ljudi. Iako ove bolesti obično ne predstavljaju prijetnju životu, ipak mogu značajno narušiti kvalitetu života bolesnika. Alergijske bolesti imaju sličnu patogenezu i zapravo se mogu smatrati lokalnim manifestacijama sustavne alergijske upale. Jedan od glavnih medijatora alergijskih reakcija je histamin, stoga H1 blokatori histaminskih receptora ostaju sredstvo izbora u liječenju alergijskih bolesti, prvenstveno rinitisa i kronične urtikarije.

I.V. Smolenov, N.A. Smirnov

Odjel za kliničku farmakologiju, Volgogradska medicinska akademija

Posljednjih godina bilježi se značajan porast učestalosti i težine alergijskih bolesti i reakcija. To je zbog onečišćenja okoliša, povećanja koncentracije ozona i promjene načina života ljudi. Značajno poskupljuje liječenje bolesnika s atopijskom astmom, alergijskim rinitisom, atopijskim dermatitisom. Ova stanja općenito nisu opasna po život, ali zahtijevaju aktivnu terapijsku intervenciju koja mora biti učinkovita, sigurna i dobro podnošljiva od strane bolesnika.

U razvoju alergijskih reakcija značajnu ulogu imaju medijatori različite kemijske strukture - biogeni amini (histamin, serotonin), leukotrieni, prostaglandini, kinini, kemotoksični čimbenici, kationski proteini i dr. posljednjih godina uspio sintetizirati i testirati nove lijekove s antimedijatorskim djelovanjem - antagoniste leukotrienskih receptora (zafirlukast, montelukast), inhibitore 5-lipoksigenaze (zeliuton), antikemotoksične agense. Međutim, lijekovi s antihistaminskim djelovanjem našli su najširu primjenu u kliničkoj praksi.

Svrhovitost primjene antihistaminika u različitim alergijskim bolestima (urtikarija, atopijski dermatitis, alergijski rinitis i konjunktivitis, alergijska gastropatija) je zbog širokog spektra učinaka histamina. Ovaj posrednik može utjecati na respiratorni trakt (uzrokujući oticanje nosne sluznice, bronhospazam, hipersekreciju sluzi), kožu (svrbež, hiperemična reakcija na mjehuriće), gastrointestinalni trakt (crijevne kolike, stimulacija želučane sekrecije), kardiovaskularni sustav (širenje kapilarne krvne žile, povećana vaskularna propusnost, hipotenzija, oslabljena brzina otkucaja srca), glatkih mišića (grč).

Prvi lijekovi koji kompetitivno blokiraju histaminske receptore uvedeni su u kliničku praksu 1947. godine. Lijekovi koji se natječu s histaminom na razini H1 receptora ciljnih organa klasificirani su kao H1 blokatori, blokatori H1 receptora ili antihistaminici. Lijekovi ove klase imaju mali učinak na H2 i H3 receptore.

Antihistaminici inhibiraju simptome povezane s endogenim oslobađanjem histamina, sprječavaju razvoj hiperreaktivnosti, ali ne utječu na senzibilizirajuće djelovanje alergena i ne utječu na infiltraciju sluznice eozinofilima. U slučaju kasne primjene antihistaminika, kada je alergijska reakcija već značajno izražena i kada je većina histaminskih receptora vezana, klinička učinkovitost ovih lijekova je mala.

Posljednjih desetljeća stvoreni su lijekovi koji ne samo da mogu blokirati H 1 receptore, već i dodatno djelovati na procese alergijske upale. Prisutnost dodatnih farmakodinamičkih učinaka u modernim antihistaminicima poslužila je kao osnova za njihovu podjelu u tri glavne generacije (Tablica 1).

Učinkovitost antihistaminika prve generacije u liječenju alergijskog rinokonjunktivitisa, urtikarije i drugih alergijskih bolesti odavno je utvrđena. No, iako svi ovi lijekovi brzo (obično unutar 15-30 minuta) ublažavaju simptome alergije, većina njih ima izražen sedativni učinak i može izazvati neželjene reakcije u preporučenim dozama, kao i interakciju s drugim lijekovima i alkoholom. Sedativni učinak je posljedica sposobnosti antihistaminika prve generacije da prodru kroz krvno-moždanu barijeru. Njihova uporaba također može uzrokovati gastrointestinalne manifestacije: mučninu, povraćanje, zatvor i proljev.

Trenutačno se antihistaminici 1. generacije uglavnom koriste za ublažavanje akutnih alergijskih reakcija u situacijama kada prevladavaju reakcije rane faze alergijske upale, a prisutnost dodatnog antialergijskog učinka nije obavezna:

akutna alergijska urtikarija;

anafilaktički ili anafilaktoidni šok, alergijski Quinckeov edem (parenteralno, kao dodatni lijek);

prevencija i liječenje alergijskih i pseudoalergijskih reakcija uzrokovanih lijekovima;

sezonski alergijski rinitis (epizodni simptomi ili trajanje egzacerbacija).<2 недель);

akutne alergijske reakcije na hranu;

serumska bolest.

Neki antihistaminici prve generacije imaju izraženo antikolinergičko djelovanje, kao i sposobnost blokiranja muskarinskih kolinergičkih receptora. Zbog toga lijekovi 1. generacije također mogu biti učinkoviti u sljedećim situacijama:

Sa SARS-om(lijekovi s antikolinergičkim djelovanjem imaju učinak "sušenja" sluznice):

feniramin ( Avil); Fervex). Prometazin ( Pipolfen, Diprazin); Paracetamol + dekstrometorfan ( Coldrex Nite). kloropiramin ( Suprastin). klorfenamin; Paracetamol + askorbinska kiselina ( Antigrippin); Paracetamol + pseudoefedrin ( Theraflu, Antiflu); Biklotimol + fenilefrin ( heksapneumin); fenilpropanolamin ( CONTAC 400); + fenilpropanolamin + acetilsalicilna kiselina (HL-hladno). Difenhidramin ( Dimedrol).

Za suzbijanje kašlja:

Difenhidramin ( Dimedrol) Prometazin ( Pipolfen, Diprazin)

Za ispravljanje poremećaja spavanja(poboljšavaju uspavljivanje, dubinu i kvalitetu sna, ali učinak ne traje više od 7-8 dana):

Difenhidramin ( Dimedrol); paracetamol ( Efferalgan noćna njega). Za poticanje apetita: Ciproheptadin ( Peritol); Astemizol ( Hismanal).

Za sprječavanje mučnine i vrtoglavice uzrokovane labirintitisom ili Meniereovom bolešću, kao i za smanjenje manifestacija bolesti kretanja:

Difenhidramin ( Dimedrol) Prometazin ( Pipolfen, Diprazin)

Za liječenje povraćanja u trudnoći:

Difenhidramin ( Dimedrol)

Za pojačavanje djelovanja analgetika i lokalnih anestetika (premedikacija, komponenta litičkih smjesa):

Difenhidramin ( Dimedrol) Prometazin ( Pipolfen, Diprazin)

Za liječenje manjih posjekotina, opeklina, uboda insekata(učinkovitost lokalne primjene lijekova nije striktno dokazana, ne preporučuje se primjena > 3 tjedna zbog povećanog rizika od lokalnog iritativnog djelovanja): Bamipin ( Soventol).

Prednosti antihistaminika 2. generacije uključuju širi raspon indikacija za uporabu (bronhalna astma, atopijski dermatitis, polinoza, alergijski rinitis) i prisutnost dodatnih antialergijskih učinaka: sposobnost stabilizacije membrana mastocita, suzbijanje PAF-induciranog nakupljanja eozinofila u dišnih putova.

Međutim, ideje o kliničkoj učinkovitosti antihistaminika 2. generacije u liječenju bronhijalne astme i atopijskog dermatitisa temelje se na malom broju nekontroliranih studija. Ketotifen nije registriran u nizu zemalja (osobito u SAD-u) jer nisu prezentirani uvjerljivi podaci o njegovoj učinkovitosti. Djelovanje lijeka razvija se prilično sporo (unutar 4-8 tjedana), a farmakodinamski učinci lijekova 2. generacije dokazani su samo uglavnom in vitro. Među nuspojavama ketotifena zabilježena je sedacija, dispepsija, povećan apetit i trombocitopenija.

Nedavno su stvoreni antihistaminici treće generacije koji imaju značajnu selektivnost i djeluju samo na periferne H1 receptore. Ovi lijekovi ne prolaze krvno-moždanu barijeru i stoga nemaju nuspojava na CNS. Osim toga, moderni antihistaminici imaju neke značajne dodatne antialergijske učinke: smanjuju ekspresiju adhezijskih molekula (ICAM-1) i potiskuju otpuštanje IL-8, GM-CSF i sICAM-1 inducirano eozinofilima iz epitelnih stanica, smanjuju težinu bronhospazma izazvanog alergenom, smanjuju učinke hiperreaktivnosti bronha.

Primjena antihistaminika 3. generacije opravdanija je u dugotrajnoj terapiji alergijskih bolesti, u čijoj genezi značajnu ulogu imaju medijatori kasne faze alergijske upale:

cjelogodišnji alergijski rinitis;

sezonski alergijski rinitis (konjunktivitis) s trajanjem sezonskih egzacerbacija > 2 tjedna;

kronična urtikarija;

atopijski dermatitis;

alergijski kontaktni dermatitis;

rani atopijski sindrom u djece.

Farmakokinetička svojstva antihistaminika znatno variraju. Većina lijekova 1. generacije ima kratko djelovanje (4-12 sati) i zahtijeva višestruko doziranje. Moderni antihistaminici imaju dugotrajno djelovanje (12-48 sati), što im omogućuje propisivanje 1-2 puta dnevno. Astemizol ima maksimalni poluživot (oko 10 dana), koji inhibira kožne reakcije na histamin i alergene tijekom 6-8 tjedana.

Za dva antihistaminika 3. generacije (terfenadin i astemizol) opisane su ozbiljne kardiotoksične nuspojave u obliku teških srčanih aritmija. Vjerojatnost razvoja ovih nuspojava povećava se istodobnom primjenom lijekova s ​​makrolidima (eritromicin, oleandomicin, azitromicin, klaritromicin), antifungalnim lijekovima (ketokanosol i intrakanosol), antiaritmicima (kinidin, novokainamid, dizopiramid), nekim antidepresivima, kao i kod bolesnika s kroničnim bolestima jetre i hiperkalemijom. Ako je potrebno, istodobna primjena terfenadina ili astemizola s gore navedenim skupinama lijekova, prednost se daje antimikoticima flukonazolu (Diflucan) i terbenafinu (Lamisil), paroksetenu i sertralinu, antidepresivima, antiaritmicima i antibioticima drugih skupina. Karakteristike modernih antihistaminika, značajke njihovog doziranja i usporedne cijene liječenja prikazane su u tablici 2.

Stupanj afiniteta "starih" i "novih" lijekova za H 1 -histaminske receptore približno je isti. Stoga je izbor lijeka uvjetovan tečajem liječenja, vjerojatnošću nuspojava i kliničkom izvedivošću dodatnog antialergijskog djelovanja lijeka. Tablica 3 daje podatke o kriterijima za racionalan izbor antihistaminika.

Posljednjih godina značajno mjesto u liječenju alergijskog rinitisa zauzimaju lokalni antihistaminici, posebice acelastin (alergodil). Ovaj medicinski proizvod ima brz (unutar 20-30 minuta) simptomatski učinak, poboljšava mukocilijarni klirens, nema značajnih sistemskih nuspojava. Njegova klinička učinkovitost u liječenju alergijskog rinitisa barem je usporediva s 3. generacijom oralnih antihistaminika.

Najperspektivniji oralni antihistaminici ("zlatni" standard terapije) zasluženo se smatraju loratadin i cetirizin.

Loratadin (Claritin) je najčešće propisivan „novi“ antihistaminik koji nema sedativni učinak, značajne interakcije s lijekovima, uključujući interakcije s alkoholom, te se preporučuje za primjenu u bolesnika svih dobnih skupina. Izvrstan sigurnosni profil claritina omogućio je da se lijek uvrsti na popis lijekova koji se izdaju bez recepta.

Cetirizin (Zyrtec) je jedini lijek koji se pokazao učinkovitim u liječenju blage bronhijalne astme, što mu omogućuje primjenu kao osnovnog lijeka, posebno kod male djece, kada je inhalacijski put primjene lijeka otežan. Dokazano je da dugotrajna primjena cetirizina u djece s ranim atopijskim sindromom može smanjiti rizik od progresije atopijskih stanja u budućnosti.

Književnost.

Izvješće o međunarodnom konsenzusu o dijagnostici i liječenju rinitisa. Ruska rinologija. - 1996. - br. 4. - Str.2-44.

Ament P., Paterson A. Interakcije lijekova s ​​nesedirajućim antihistaminicima, američki obiteljski liječnik. - 1997. - v.56. - N1.-p.223-228.

Berman S. Pedijatrijsko odlučivanje. drugo izdanje. Philadelphia.: B.C. Decker Inc. 1991. 480 str.

Canonica W. Mechanisms of Anti-allergic Treatment.\\ ACI News.1994. Supl.3.p.11-13.

Davies R. Rinitis: Mehanizmi i upravljanje. U: Mackay I. Royal Society of Medicine Services Limited. 1989. godine.

Peggs J., Shimp L., Opdycke R. Antihistaminici: stari i novi, američki obiteljski liječnik. - 1995. - v.52. - N.2. - str.593-600.