Antihistaminici najnovije generacije naslova navode najbolje. Klasifikacija antihistaminika

Patofiziologija histamina iH 1-histaminske receptore

Histamin i njegovi efekti posredovani preko H1 receptora

Stimulacija H1 receptora kod ljudi dovodi do povećanja tonusa glatkih mišića, vaskularne permeabilnosti, svrbeža, usporavanja atrioventrikularne provodljivosti, tahikardije, aktivacije grana vagusnog nerva koji inervira respiratorni trakt, povećanja nivoa cGMP, povećanja u stvaranju prostaglandina itd. U tabeli. 19-1 prikazuje lokalizaciju H 1 receptore i efekte histamina posredovane preko njih.

Tabela 19-1. Lokalizacija H 1 receptore i efekte histamina posredovane preko njih

Uloga histamina u patogenezi alergije

Histamin ima vodeću ulogu u nastanku atopijskog sindroma. U alergijskim reakcijama posredovanim putem IgE, iz mastocita ulazi u tkiva veliki broj histamin, uzrokujući pojavu sljedećih efekata djelovanjem na H 1 receptore.

U glatkim mišićima velikih krvnih žila, bronhija i crijeva, aktivacija H1 receptora uzrokuje promjenu konformacije Gp proteina, što zauzvrat dovodi do aktivacije fosfolipaze C, koja katalizira hidrolizu inozitol difosfata u inozitol trifosfat. i diacilglicerola. Povećanje koncentracije inozitol trifosfata dovodi do otvaranja kalcijevih kanala u ER (“kalcijum depo”), što uzrokuje oslobađanje kalcija u citoplazmu i povećanje njegove koncentracije unutar ćelije. To dovodi do aktivacije kalcijum/kalmodulin-zavisne kinaze lakih lanaca miozina i, shodno tome, do kontrakcije glatkih mišićnih ćelija. U eksperimentu, histamin uzrokuje dvofaznu kontrakciju glatkih mišića traheje, koja se sastoji od brze fazne kontrakcije i spore toničke komponente. Eksperimenti su pokazali da brza faza kontrakcije ovih glatkih mišića zavisi od intracelularnog kalcijuma, dok spora faza zavisi od ulaska ekstracelularnog kalcijuma kroz spore kalcijumove kanale deblokirane antagonistima kalcijuma. Djelujući preko H1 receptora, histamin uzrokuje kontrakciju glatkih mišića respiratornog trakta, uključujući bronhije. U gornjim dijelovima respiratornog trakta postoji više histaminskih H 1 receptora nego u donjim, što je bitno za stepen izraženosti bronhospazma u bronhiolama tokom interakcije histamina sa ovim receptorima. Histamin inducira bronhijalnu opstrukciju kao rezultat direktnog djelovanja na glatke mišiće respiratornog trakta, reagirajući s histamin H1 receptorima. Osim toga, preko H 1 receptora, histamin povećava lučenje tečnosti i elektrolita u disajnim putevima i uzrokuje povećanu proizvodnju sluzi i edem disajnih puteva. Pacijenti s bronhijalnom astmom su 100 puta osjetljiviji na histamin od zdravih osoba kada provode histamin provokacioni test.

U endotelu malih sudova (postkapilarne venule) vazodilatacijski efekat histamina posredovan je preko H 1 receptora u alergijskim reakcijama reaginskog tipa (preko H 2 receptora glatkih mišićnih ćelija venula, duž puta adenilat ciklaze). Aktivacija H 1 receptora dovodi (putem fosfolipaze) do povećanja intracelularnog nivoa kalcijuma, koji zajedno sa diacilglicerolom aktivira fosfolipazu A 2, izazivajući sledeće efekte.

Lokalno oslobađanje endotelnog opuštajućeg faktora. Ulazi u susjedne ćelije glatkih mišića i aktivira gvanilat ciklazu. Kao rezultat, povećava se koncentracija cGMP, koji aktivira cGMP zavisnu protein kinazu, što dovodi do smanjenja intracelularnog kalcija. Uz istovremeno smanjenje razine kalcija i povećanje razine cGMP, glatke mišićne stanice postkapilarnih venula se opuštaju, što dovodi do razvoja edema i eritema.

Kada se aktivira fosfolipaza A2, povećava se sinteza prostaglandina, uglavnom vazodilatatora prostaciklina, što također doprinosi stvaranju edema i eritema.

Klasifikacija antihistaminskih lijekova

Postoji nekoliko klasifikacija antihistaminika (blokatori histaminskih H1 receptora), iako se nijedna od njih ne smatra općenito prihvaćenom. Prema jednoj od najpopularnijih klasifikacija, antihistaminici se dijele na lijekove I i II generacije prema vremenu nastanka. Lijekovi prve generacije se također obično nazivaju sedativima (prema dominantnom nuspojavi), za razliku od nesedativnih lijekova druge generacije. U antihistaminike prve generacije spadaju: difenhidramin (difenhidramin*), prometazin (diprazin*, pipolfen*), klemastin, hloropiramin (suprastin*), hifenadin (fenkarol*), sekvifenadin (bikarfen*). Antihistaminici druge generacije: terfenadin*, astemizol*, cetirizin, loratadin, ebastin, ciproheptadin, oksatomid*9, azelastin, akrivastin, mebhidrolin, dimetinden.

Trenutno je uobičajeno izolovati treću generaciju antihistaminika. Uključuje fundamentalno nove lijekove - aktivne metabolite, koje, osim visoke antihistaminske aktivnosti, karakterizira i odsutnost sedativnog učinka i kardiotoksični učinak karakterističan za lijekove druge generacije. Treća generacija antihistaminika uključuje feksofenadin (telfast*), desloratadin.

Osim toga, prema hemijskoj strukturi, antihistaminici se dijele u nekoliko grupa (etanolamini, etilendiamini, alkilamini, derivati ​​alfakarbolina, kinuklidina, fenotiazina*, piperazina* i piperidina*).

Mehanizam djelovanja i glavni farmakodinamički efekti antihistaminskih lijekova

Većina korištenih antihistaminika ima specifična farmakološka svojstva, što ih karakterizira kao zasebnu skupinu. Tu spadaju sljedeća dejstva: antipruritična, dekongestivna, antispastična, antiholinergična, antiserotoninska, sedativna i lokalna anestetika, kao i prevencija bronhospazma izazvanog histaminom.

Antihistaminici su antagonisti histaminskih H 1 receptora, a njihov afinitet prema ovim receptorima je mnogo manji od histamina (Tabela 19-2). Zbog toga ovi lijekovi nisu u stanju istisnuti histamin povezan s receptorom, oni samo blokiraju nezauzete ili oslobođene receptore.

Tabela 19-2. Komparativna efikasnost antihistaminika prema stepenu blokade H 1-histaminske receptore

Shodno tome, blokatori H 1 Histaminski receptori su najefikasniji u prevenciji trenutnih alergijskih reakcija, au slučaju razvijene reakcije sprečavaju oslobađanje novih porcija histamina. Vezivanje antihistaminika za receptore je reverzibilno, a broj blokiranih receptora je direktno proporcionalan koncentraciji lijeka na lokaciji receptora.

Molekularni mehanizam djelovanja antihistaminika može se predstaviti kao shema: blokada H 1 receptora - blokada fosfoinozitidnog puta u ćeliji - blokada djelovanja histamina. Vezivanje lijekova za histamin H1 receptor dovodi do “blokade” receptora, tj. sprečava vezivanje histamina za receptor i pokretanje kaskade u ćeliji duž fosfoinozitidnog puta. Dakle, vezivanje antihistaminskog lijeka na receptor uzrokuje usporavanje aktivacije fosfolipaze C, što dovodi do smanjenja stvaranja inozitol trifosfata i diacilglicerola iz fosfatidilinozitola, kao rezultat toga, usporava se oslobađanje kalcija iz intracelularnih depoa. . Smanjenje oslobađanja kalcija iz intracelularnih organela u citoplazmu u različitim tipovima stanica dovodi do smanjenja udjela aktiviranih enzima koji posreduju u efektima histamina u tim stanicama. U glatkim mišićima bronha (kao i gastrointestinalnog trakta i velikih krvnih sudova) usporava se aktivacija kalcijum-kalmodulin-zavisne kinaze lakih lanaca miozina. Time se sprječava kontrakcija glatkih mišića uzrokovana histaminom, posebno kod pacijenata sa bronhijalnom astmom. Međutim, kada bronhijalna astma koncentracija histamina u plućnom tkivu je toliko visoka da savremeni H1-blokatori ovim mehanizmom nisu u stanju da blokiraju efekte histamina na bronhije. U endotelnim ćelijama svih postkapilarnih venula, antihistaminici sprečavaju vazodilatacijski efekat histamina (direktno i preko prostaglandina) u lokalnim i generalizovanim alergijskim reakcijama (histamin deluje i preko histaminskih H2 receptora glatkih mišićnih ćelija

venula kroz put adenilat ciklaze). Blokada histaminskih H1 receptora u ovim ćelijama sprečava povećanje intracelularnog nivoa kalcijuma, na kraju usporava aktivaciju fosfolipaze A2, što dovodi do razvoja sledećih efekata:

Usporava lokalno oslobađanje endotelnog opuštajućeg faktora, koji prodire u susjedne glatke mišićne stanice i aktivira gvanilat ciklazu. Inhibicija aktivacije gvanilat ciklaze smanjuje koncentraciju cGMP, zatim se smanjuje frakcija aktivirane cGMP zavisne protein kinaze, što sprječava smanjenje nivoa kalcija. Istovremeno, normalizacija nivoa kalcijuma i cGMP sprečava opuštanje glatkih mišićnih ćelija postkapilarnih venula, odnosno sprečava razvoj edema i eritema uzrokovanih histaminom;

Smanjenjem aktivirane frakcije fosfolipaze A2 i smanjenjem sinteze prostaglandina (uglavnom prostaciklina), blokira se vazodilatacija, što svojim drugim mehanizmom djelovanja na ove stanice sprječava nastanak edema i eritema uzrokovanih histaminom.

Na osnovu mehanizma djelovanja antihistaminskih lijekova, ove lijekove treba propisivati ​​kako bi se spriječile alergijske reakcije tipa reagina. Imenovanje ovih lijekova u razvijenoj alergijskoj reakciji je manje učinkovito, jer ne otklanjaju simptome razvijenih alergija, ali sprječavaju njihov nastanak. Blokatori histaminskih H1 receptora sprječavaju reakciju glatkih mišića bronha na histamin, smanjuju svrab i sprječavaju histamin posredovano širenje malih krvnih žila i njihovu propusnost.

Farmakokinetika antihistaminskih lijekova

Farmakokinetika blokatora histamina prve generacije H1-receptora bitno se razlikuje od farmakokinetike lijekova druge generacije (Tabela 19-3).

Prodor antihistaminika prve generacije kroz BBB dovodi do izraženog sedativnog učinka, što se smatra značajnim nedostatkom ove grupe lijekova i značajno ograničava njihovu upotrebu.

Antihistaminici druge generacije su relativno hidrofilni i stoga ne prodiru u BBB i stoga ne izazivaju sedativni učinak. Poznato je da se 80% astemizola* izlučuje 14 dana nakon posljednje doze, a terfenadina* - 12 dana kasnije.

Izražena ionizacija difenhidramina pri fiziološkim pH vrijednostima i aktivna nespecifična interakcija sa serumom

Oralni albumin određuje njegov efekat na H 1 - histaminske receptore koji se nalaze u različitim tkivima, što dovodi do dosta izraženih nuspojava ovog lijeka. U krvnoj plazmi, maksimalna koncentracija lijeka se određuje 4 sata nakon njegove primjene i iznosi 75-90 ng / l (u dozi od 50 mg). Poluvrijeme eliminacije je 7 sati.

Najviša koncentracija klemastina postiže se 3-5 sati nakon jednokratne oralne doze od 2 mg. Poluvrijeme eliminacije je 4-6 sati.

Terfenadin* se brzo apsorbira kada se uzima oralno. Metabolizira se u jetri. Maksimalna koncentracija u tkivima se određuje 0,5-1-2 sata nakon uzimanja lijeka, poluvrijeme je

Maksimalni nivo nepromijenjenog astemizola* se bilježi unutar 1-4 sata nakon uzimanja lijeka. Hrana smanjuje apsorpciju astemizola* za 60%. Maksimalna koncentracija lijeka u krvi pri jednoj oralnoj primjeni se javlja nakon 1 sat. Poluvrijeme eliminacije lijeka je 104 sata. Hidroksiastemizol i norastemizol su njegovi aktivni metaboliti. Astemizol * prolazi kroz placentu, u maloj količini - u majčino mlijeko.

Maksimalna koncentracija oksatomida* u krvi se utvrđuje 2-4 sata nakon ingestije. Poluživot je 32-48 sati Glavni metabolički put je aromatska hidroksilacija i oksidativna dealkilacija na dušiku. 76% apsorbiranog lijeka je vezano za albumin plazme, od 5 do 15% se izlučuje u majčino mlijeko.

Tabela 19-3. Farmakokinetički parametri nekih antihistaminskih lijekova

Maksimalni nivo cetirizina u krvi (0,3 μg / ml) određuje se 30-60 minuta nakon uzimanja ovog lijeka u dozi od 10 mg. Renal

klirens cetirizina je 30 mg/min, poluvrijeme je oko 9 sati Lijek je stabilno povezan sa proteinima krvi.

Najviša koncentracija acrivastina u plazmi postiže se 1,4-2 sata nakon primjene. Poluvrijeme eliminacije je 1,5-1,7 sati.Dvije trećine lijeka se izlučuje nepromijenjeno putem bubrega.

Loratadin se dobro apsorbira u gastrointestinalnom traktu i nakon 15 minuta se određuje u krvnoj plazmi. Hrana ne utiče na stepen apsorpcije lekova. Poluvrijeme eliminacije lijeka je 24 sata.

Antihistaminici prve generacije

Za blokatore H1-receptora histamina prve generacije karakteristične su neke karakteristike.

sedativno djelovanje. Većina antihistaminika prve generacije, lako rastvorljivih u lipidima, dobro prodire kroz BBB i vezuju se za H1 receptore mozga. Očigledno, sedativni učinak se razvija blokadom centralnih serotoninskih i m-holinergičkih receptora. Stupanj razvoja sedativnog učinka varira od umjerenog do teškog i povećava se u kombinaciji s alkoholom i psihotropnim lijekovima. Neki lijekovi iz ove grupe se koriste kao tablete za spavanje (doksilamin). Rijetko se umjesto sedacije javlja psihomotorna agitacija (češće u srednjim terapijskim dozama kod djece i u visokim toksičnim dozama kod odraslih). Zbog sedativnog djelovanja lijekova, ne mogu se koristiti u periodu rada koji zahtijeva pažnju. Svi blokatori H1-receptora histamin I generacije potenciraju djelovanje sedativnih i hipnotičkih lijekova, narkotičkih i nenarkotičnih analgetika, inhibitora monoaminooksidaze i alkohola.

anksiolitičko djelovanje, karakteristika hidroksizina. Ovaj učinak, vjerovatno, nastaje zbog supresije aktivnosti nekih dijelova subkortikalnih formacija mozga hidroksizinom.

djelovanje slično atropinu. Ovaj efekat je povezan sa blokadom m-holinergičkih receptora, najkarakterističnijim za etanolamine i etilendiamine. Karakteriziraju ga suha usta, zadržavanje mokraće, zatvor, tahikardija i zamagljen vid. Kod nealergijskog rinitisa efikasnost ovih lijekova se povećava zbog blokade m-holinergičkih receptora. Međutim, moguće je povećati bronhijalnu opstrukciju zbog povećanja viskoznosti sputuma, što je opasno kod bronhijalne astme. Blokatori H1-receptora histamin I generacije mogu pogoršati glaukom i uzrokovati akutnu retenciju mokraće kod adenoma prostate.

Antiemetičko i antihipertenzivno djelovanje. Ovi efekti mogu biti povezani i sa centralnim m-antiholinergičkim djelovanjem ovih lijekova. Difenhidramin, prometazin, ciklizin*, mekli-

zine * smanjuju stimulaciju vestibularnih receptora i inhibiraju funkciju lavirinta, pa se stoga mogu koristiti za mučninu kretanja.

Neki blokatori H1-receptora histamina smanjuju simptome parkinsonizma, koji je posljedica blokade centralnih m-holinergičkih receptora.

Antitusivna akcija. Najkarakterističniji za difenhidramin, ostvaruje se direktnim djelovanjem na centar za kašalj u produženoj moždini.

Antiserotoninsko djelovanje. Ciproheptadin ga posjeduje u najvećoj mjeri, pa se koristi kod migrene.

Efekat blokade 1 adrenalinskih receptora sa perifernom vazodilatacijom posebno je karakterističan za lijekove iz fenotiazinske serije. To može dovesti do prolaznog pada krvnog tlaka.

Lokalni anestetik djelovanje je tipično za većinu lijekova ove grupe. Lokalni anestetički efekat difenhidramina i prometazina je jači od novokaina*.

Tahifilaksija- smanjenje antihistaminsko dejstvo uz dugotrajnu upotrebu, potvrđujući potrebu za naizmjeničnim lijekovima svake 2-3 sedmice.

Farmakodinamika blokatora H1 receptora histamin I generacije

Svi blokatori H1-receptora histamina prve generacije su lipofilni i pored H1-receptora histamina blokiraju i m-holinergičke receptore i serotoninske receptore.

Prilikom propisivanja blokatora histaminskih receptora potrebno je uzeti u obzir fazni tok alergijskog procesa. Blokatore histaminskih H1 receptora treba koristiti uglavnom za prevenciju patogenetskih promjena u slučaju navodnog susreta pacijenta s alergenom.

Blokatori H1-receptora histamin I generacije ne utiču na sintezu histamina. U visokim koncentracijama, ovi lijekovi mogu izazvati degranulaciju mastocita i oslobađanje histamina iz njih. Blokatori H1-receptora histamina efikasniji su u prevenciji djelovanja histamina nego u otklanjanju posljedica njegovog utjecaja. Ovi lijekovi inhibiraju odgovor glatkih mišića bronha na histamin, smanjuju svrab, sprječavaju histamin da poveća vazodilataciju i povećava njihovu propusnost te smanjuju lučenje endokrinih žlijezda. Dokazano je da blokatori H1-receptora histamina 1. generacije imaju direktan bronhodilatacijski učinak, a što je najvažnije, sprječavaju oslobađanje histamina iz mastocita i krvnih bazofila, što se smatra osnovom za primjenu ovih lijekova. .

kao preventivna mera. U terapijskim dozama ne utiču značajno na kardiovaskularni sistem. Prisilnom intravenskom primjenom mogu uzrokovati smanjenje krvnog tlaka.

Blokatori H1-receptora histamina 1. generacije su efikasni u prevenciji i liječenju alergijskog rinitisa (efikasnost je oko 80%), konjuktivitisa, svraba, dermatitisa i urtikarije, angioedema, nekih vrsta ekcema, anafilaktičkog šoka, sa edemom uzrokovane hipotermijom. Blokatori H1-receptora histamina prve generacije koriste se u kombinaciji sa simpatomimetici za alergijsku rinoreju. Derivati ​​piperazina* i fenotiazina* koriste se za prevenciju mučnine, povraćanja i vrtoglavice uzrokovane naglim pokretima kod Meniereove bolesti, povraćanja nakon anestezije, radijacijske bolesti i jutarnjeg povraćanja kod trudnica.

Lokalna primjena ovih lijekova uzima u obzir njihov antipruritski, anestetički i analgetski učinak. Ne preporučuje se dugotrajna upotreba jer mnogi od njih mogu izazvati preosjetljivost i djelovati fotosenzibilno.

Farmakokinetika blokatora histaminskih H-receptora 1. generacije

Blokatori H1-receptora histamina prve generacije razlikuju se od lijekova druge generacije po kratkom trajanju djelovanja s relativno brzim početkom kliničkog učinka. Efekat ovih lekova se javlja u proseku 30 minuta nakon uzimanja leka, dostižući vrhunac u roku od 1-2 sata.Trajanje delovanja antihistaminika prve generacije je 4-12 sati.metabolizam i izlučivanje putem bubrega.

Većina blokatora histamina H1-receptora prve generacije dobro se apsorbira iz gastrointestinalnog trakta. Ovi lijekovi prolaze kroz BBB, placentu, a također ulaze u majčino mlijeko. Najveće koncentracije ovih lijekova nalaze se u plućima, jetri, mozgu, bubrezima, slezeni i mišićima.

Većina blokatora H1-receptora histamin I generacije metabolizira se u jetri za 70-90%. Induciraju mikrosomalne enzime, koji uz produženu primjenu mogu smanjiti njihov terapeutski učinak, kao i djelovanje drugih lijekova. Metaboliti mnogih antihistaminika izlučuju se u roku od 24 sata urinom i samo male količine se izlučuju nepromijenjene.

Nuspojave i kontraindikacije za imenovanje

Nuspojave uzrokovane H 1 blokatorima histaminskih receptora prve generacije prikazane su u tabeli. 19-4.

Tabela 19-4. Neželjene reakcije na lijekove 1. generacije antihistaminika

Velike doze blokatora histamin H1 receptora mogu izazvati agitaciju i konvulzije, posebno kod djece. Sa ovim simptomima ne treba koristiti barbiturate, jer će to izazvati aditivni efekat i značajnu depresiju respiratornog centra. Ciklizin* i hlorciklizin* su teratogeni i ne bi se trebali koristiti za povraćanje kod trudnica.

Drug Interactions

Blokatori H1-receptora histamin I generacije potenciraju efekte narkotičkih analgetika, etanola, hipnotika, sredstava za smirenje. Može pojačati učinak CNS stimulansa kod djece. Uz produženu upotrebu, ovi lijekovi smanjuju učinkovitost steroida, antikoagulansa, fenilbutazona (butadiona*) i drugih lijekova koji se metaboliziraju u jetri. Njihova kombinirana upotreba s antiholinergicima može dovesti do pretjeranog povećanja njihovih učinaka. MAO inhibitori pojačavaju učinak antihistaminskih lijekova. Neki lijekovi prve generacije potenciraju djelovanje adrenalina i norepinefrina na kardiovaskularni sistem. Blokatori H1-receptora histamina prve generacije propisuju se za prevenciju kliničkih simptoma alergije, posebno rinitisa, koji često prati atopijsku bronhijalnu astmu, za ublažavanje anafilaktičkog šoka.

Antihistaminici II i III generacije

Lijekovi druge generacije uključuju terfenadin*, astemizol*, cetirizin, mekvipazin*, feksofenadin, loratadin, ebastin, do treće generacije blokatora histaminskih H1 receptora – feksofenadin (telfast*).

Mogu se razlikovati sljedeće karakteristike blokatora H1-receptora histamina II i III generacije:

Visoka specifičnost i visok afinitet za H1 histaminske receptore bez efekta na serotonin i m-holinergičke receptore;

Brzi početak kliničkog efekta i trajanje djelovanja, što se obično postiže visokim stepenom vezivanja za proteine, akumulacijom lijeka ili njegovog metabolita u tijelu i odgođenim izlučivanjem;

Minimalni sedativni učinak pri korištenju lijekova u terapijskim dozama; neki pacijenti mogu osjetiti umjerenu pospanost, što je rijetko razlog za prekid primjene lijeka;

Nedostatak tahifilaksije pri produženoj upotrebi;

Sposobnost blokiranja kalijevih kanala u ćelijama provodnog sistema srca, što je povezano sa produženjem intervala Q-T i poremećaj srčanog ritma (ventrikularna tahikardija tipa "pirueta").

U tabeli. 19-5 predstavlja uporedni opis nekih blokatora H1-receptora histamin II generacije.

Tabela 19-5. Komparativne karakteristike blokatora H1 receptora histamina II generacije

Kraj stola. 19-5

Farmakodinamika blokatora histaminskih H-receptora II generacije

Astemizol * i terfenadin * nemaju aktivnost blokiranja holina i β-adrenergike. Astemizol * blokira α-adrenergičke i serotoninske receptore samo u visokim dozama. Blokatori H1-receptora histamina II generacije imaju slab terapeutski učinak kod bronhijalne astme, jer ne samo histamin, već i leukotrieni, faktor aktiviranja trombocita, citokini i drugi medijatori koji uzrokuju razvoj bolesti utječu na glatke mišiće. bronhije i bronhijalne žlezde. Upotreba samo blokatora H1-receptora histamina ne garantuje potpuno ublažavanje alergijskog bronhospazma.

Značajke farmakokinetike blokatora H1-receptora histamin II generacije Svi blokatori H1-receptora histamin II generacije djeluju dugo (24-48 sati), a vrijeme za razvoj efekta je kratko - 30-60 minuta. Oko 80% astemizola* izlučuje se 14 dana nakon posljednje doze, a terfenadina* - nakon 12 dana. Kumulativno dejstvo ovih lekova, koje se javlja bez promene funkcija centralnog nervnog sistema, omogućava im široku primenu u ambulantnoj praksi kod pacijenata sa polenskom groznicom, urtikarijom, rinitisom, neurodermatitisom itd. Blokatori H1-receptora histamina II generacije koriste se u liječenju bolesnika s bronhijalnom astmom uz individualni odabir doza.

Za blokatore H1-receptora histamin II generacije, u različitom stepenu, karakterističan je kardiotoksični efekat, zbog blokiranja

svakog kalijumovog kanala kardiomiocita i izraženo produženjem intervala Q-T i aritmija na elektrokardiogramu.

Rizik od ove nuspojave se povećava kombinacijom antihistaminika sa inhibitorima izoenzima citokroma P-450 3A4 (Dodatak 1.3): antifungalnim lijekovima (ketokonazol i itrakonazol*), makrolidima (eritromicin, oleandomicin i klaritromicin), antifungalnim lijekovima. i paroksetin), kada se pije sok od grejpfruta, kao i kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre. Kombinirana upotreba gore navedenih makrolida sa astemizolom* i terfenadinom* u 10% slučajeva dovodi do kardiotoksičnog efekta povezanog s produženjem intervala QT. Azitromicin i diritromicin * su makrolidi koji ne inhibiraju izoenzim 3A4 i stoga ne uzrokuju produžavanje intervala Q-T kada se uzimaju istovremeno sa blokatorima H1-receptora histamina druge generacije.

21. Antihistaminici: klasifikacija, mehanizam djelovanja, indikacije za upotrebu, kontraindikacije i nuspojave.

Antihistaminici- grupa lijekova koji vrše kompetitivnu blokadu histaminskih receptora u tijelu, što dovodi do inhibicije efekata posredovanih njime.

Podijeljeni u 2 grupe : 1) blokatori H1-histaminskih receptora i 2) blokatori H2-histaminskih receptora. Blokatori H1 receptora imaju antialergijska svojstva. To uključuje difenhidramin, diprazin, suprastin, tavegil, diazolin, fenkarol. Oni su kompetitivni antagonisti histamina i eliminišu sledeće efekte: spazam glatkih mišića, hipotenziju, povećanu propusnost kapilara, razvoj edema, hiperemiju i svrab kože. Ne utiče na lučenje želudačnih žlezda.

Prema dejstvu na centralni nervni sistem razlikuju se lekovi sa depresivnim dejstvom (difenhidramin, diprazin, suprastin) i lekovi koji ne utiču na centralni nervni sistem (diazolin). Phencarol i tavegil imaju slab sedativni učinak. Difenhidramin, diprazija i suprastin imaju umirujuće i hipnotičko djelovanje. Zovu se "noćne" droge; imaju i antispazmodičko i a-adrenergičko-blokirajuće djelovanje, te dimedrol - ganglioblokirajuće, tako da mogu sniziti krvni tlak. Diazolin se naziva "dnevnim" antihistaminikom.

Ove droge primijeniti sa alergijskim reakcijama neposrednog tipa. Kod anafilaktičkog šoka nisu baš efikasni. Sredstva koja depresiraju centralni nervni sistem mogu se propisati kod nesanice, za potenciranje anestezije, analgetici, lokalni anestetici, za povraćanje u trudnoći, parkinsonizam, horeju i vestibularne poremećaje. PE: suva usta, pospanost. Preparati sa sedativnim svojstvima se ne preporučuju osobama koje se bave operativnim radom, transportnim poslovima i sl.

TO blokatori H2-histaminski receptori odnositi se ranitidin I cimetidin. Koriste se kod oboljenja želuca i dvanaestopalačnog creva. Kod alergijskih bolesti oni su neefikasni

LS, ometanje pustiti histamin i drugi faktori alergije.Oni uključuju kromolin natrijum (intal), ketotifen (zaditen) i glukokortikoide (hidrokortizon, prednizolon, deksametazon, itd.). Kromolin natrij i ketotifen stabiliziraju membrane mastocita, sprječavaju ulazak kalcija i degranulaciju mastocita, što rezultira smanjenjem oslobađanja histamina, sporo djelujuće anafilaktičke supstance i drugih faktora. Koriste se kod bronhijalne astme, alergijskog bronhitisa, rinitisa, peludne groznice itd.

Glukokortikoidi imaju različite efekte na metabolizam. Desenzibilizirajuće antialergijsko djelovanje povezano je sa inhibicijom imunogeneze, degranulacijom mastocita, bazofila, neutrofila i smanjenjem oslobađanja faktora anafilaksije (vidjeti predavanje 28).

Za otklanjanje teških općih manifestacija anafilakse (naročito anafilaktički šok, kolaps, edem larinksa, teški bronhospazam) koriste se adrenalin i eufilin, ako je potrebno, strofantin, korglukon, digoksin, prednizolon, hidrokortizon, plazma-supstituirajuće otopine, regenerator furosemid itd.

Za liječenje odgođenih alergija (autoimunih bolesti) koriste se lijekovi koji inhibiraju imunogenezu i lijekovi koji smanjuju oštećenje tkiva. U 1. grupu spadaju glukokortikoide, ciklosporin i citostatike, koji su imunosupresivi. MD glukokortikoida je povezan sa inhibicijom proliferacije T-limfocita, procesom “prepoznavanja” antigena, smanjenjem toksičnosti T-limfocita ubojica („ubica”) i ubrzanjem migracije makrofaga. Citostatici (azatioprin, itd.) pretežno suzbijaju proliferativnu fazu imunološkog odgovora. Ciklosporin je antibiotik. MD je povezan sa inhibicijom stvaranja interleukina i proliferacije T-limfocita. Za razliku od citostatika, ima mali učinak na hematopoezu, ali ima nefrotoksičnost i hepatoksičnost. Imunosupresivi se koriste za prevazilaženje nekompatibilnosti tkiva tokom transplantacije organa i tkiva, kod autoimunih bolesti (eritematozni lupus, nespecifični reumatoidni artritis i dr.).

Na lijekove koji smanjuju oštećenje tkiva u slučaju žarišta aseptične alergijske upale uključiti steroide (glukokortikoidi) i nesteroidne protuupalne lijekove (salicilati, ortofen, ibuprofen, naproksen, indometacin itd.)

Postoje 3 generacije antihistaminika:

1. Antihistaminici 1. generacije (Difenhidramin, Suprastin, Tavegil, Diazolin i dr.) se koriste u liječenju alergijskih reakcija kod odraslih i djece: urtikarije, atopijski dermatitis, ekcem, pruritus, alergijski rinitis, anafilaktički šok, Quinckeov edem i dr. Brzo ispoljavaju svoje dejstvo, ali se brzo izlučuju iz organizma, pa se propisuju do 3-4 puta dnevno.

2. Antihistaminici 2. generacije (Erius, Zirtek, Claritin, Telfast, itd.) ne depresiraju nervni sistem i ne izazivaju pospanost. Lijekovi se koriste u liječenju urtikarije, alergijskog rinitisa, svraba kože, bronhijalne astme itd. Antihistaminici druge generacije imaju duže djelovanje i stoga se propisuju 1-2 puta dnevno.

3. Antihistaminici 3. generacije (Terfenadin, Astemizol) se po pravilu koriste u dugotrajnom liječenju alergijskih bolesti: bronhijalne astme, atopijskog dermatitisa, cjelogodišnjeg alergijskog rinitisa i dr. Ovi lijekovi imaju najtrajniji učinak i zadržavaju se u organizmu nekoliko puta. dana.

Kontraindikacije: Preosjetljivost, glaukom zatvorenog ugla, hiperplazija prostate, stenozirajući peptički ulkus želuca i dvanaestopalačnog crijeva, stenoza vrata mokraćne bešike, epilepsija. Sa oprezom. Bronhijalna astma.
Nuspojave: Pospanost, suva usta, utrnulost oralne sluznice, vrtoglavica, tremor, mučnina, glavobolja, astenija, smanjena brzina psihomotornih reakcija, fotosenzitivnost, akomodacijske pareze, poremećena koordinacija pokreta.

(P. Creticos, 1993).

1. generacija- djeluju na periferne i centralne H 1 -histaminske receptore, djeluju sedativno, nemaju dodatno antialergijsko djelovanje.

• bamipin ( Soventol, mast)
• dimetinden ( Fenistil)
• difenhidramin ( Dimedrol, Benadryl)
• klemastin ( Tavegyl)
• mebhidrolin ( Diazolin, Omeril)
• oksatomid ( Tinset)
• prometazin ( Pipolphen, Diprazin)
• feniramin ( Avil)
• hifenadin ( Phencarol)
• kloropiramin ( Suprastin)

sa antiserotoninskim djelovanjem

• dimebon ( Dimebone)
• setastin ( Loderix)
• ciproheptadin ( Peritol)

2. generacija - djeluju na histaminske receptore i stabiliziraju membranu mastocita.

• ketotifen ( Zaditen i sl.)

3. generacija- djeluju samo na periferne H 1 -histaminske receptore, ne izazivaju sedativni učinak, stabiliziraju membranu mastocita i imaju dodatni antialergijski učinak.

• acrivastin ( Semprex)
• astemizol ( Hismanal, Histalong, Astemisan, Astelong)
• terfenadin ( Trexyl, Teridin, Tofrin)
• feksofenadin ( Telfast)
• loratadin ( Claritine)
• cetirizin ( Zyrtec)
• ebastine ( Kestine)
• acetastin ( Allergodil)
• levokabastin ( Histimet)

Tabela 2. Karakteristike savremenih antihistaminika.

Tabela 3 Kriterijumi za odabir antihistaminika

1. Svrsishodnost odabira lijeka koji ima dodatni antialergijski učinak:

• višegodišnji alergijski rinitis;
• sezonski alergijski rinitis (konjunktivitis) s trajanjem sezonskih egzacerbacija > 2 sedmice;
• hronična urtikarija;
• atopijski dermatitis;
• alergijski kontaktni dermatitis;
• rani atopijski sindrom kod djece.

2. Pacijent ima specifične probleme:

• djeca do 12 godina:
• loratadin ( Claritine)
• cetirizin ( Zyrtec)
• terfenadin ( Trexyl)
• astemizol ( Hismanal)
• dimetinden ( Fenistil)
• djeca od 1-4 godine sa ranim atopijskim sindromom:
• cetirizin ( Zyrtec)
• loratadin ( Claritine)
• trudnice:
• loratadin ( Claritine)
• feksofenadin ( Telfast)
• astemizol ( Hismanal)
• žene tokom laktacije:
• klemastin ( Tavegyl)
• feniramin ( Avil)
• pacijenti sa otkazivanja bubrega:
• loratadin ( Claritine)
• astemizol ( Hismanal)
• terfenadin ( Trexyl)
• pacijenti sa oštećenom funkcijom jetre:
• loratadin ( Claritine)
• cetirizin ( Zytrec)
• feksofenadin ( Telfast)

· Antihistaminici

• ... istorijski, termin "antihistaminici" označava lekove koji blokiraju H1-histaminske receptore, a lekovi koji deluju na H2-histaminske receptore i koji se koriste kao antisekretorni agensi (cimetidin, ranitidin, famotidin, itd.) nazivaju se H2 - blokatori histamina .

  Godine 1942. stvoreni su prvi antagonisti H-receptora koji su ispunjavali zahtjeve za lijekove. Od tog perioda počinje era masovne upotrebe antihistaminika u širokoj medicinskoj praksi.

  Klasični antagonisti H-receptora (ili lijekovi prve generacije) predstavljene uglavnom sa 6 grupa hemijska jedinjenja, koji su derivati ​​etanolamina, fenotiazina, etilendiamina, alkilamina, piperazina, piperidina. Istovremeno, na svjetskom farmaceutskom tržištu bilo je prisutno i do nekoliko desetina ovih lijekova.

  Ova situacija je uzrokovana nekim zajedničkim posebnim svojstvima antagonista H-receptora prve generacije. Najvažniji od njih mogu se sažeti na sljedeći način. Ovi lijekovi u terapijskim dozama relativno slabo vežu H-receptore, budući da su kompetitivni antagonisti histamina, što objašnjava relativno kratkotrajan učinak njihovog djelovanja i potrebu za ponovljenom upotrebom u toku dana i dovoljno visokim terapijskim dozama.

  Lijekovi prve generacije nemaju vrlo visoku selektivnost djelovanja, pa stoga u terapijskim dozama mogu blokirati receptore i druge medijatore (M-holinergičke receptore, 5HT receptore, α-adrenergičke receptore, D-receptore), što je povezano sa niz nepoželjnih nuspojave(na kardiovaskularni sistem, gastrointestinalni trakt, vid, sluzokože itd.). Poznati su centralni efekti ovih lijekova, koji prodiru kroz krvno-moždanu barijeru i imaju sedativni učinak, kao i stimulaciju apetita. Vrlo važno nepoželjno svojstvo lijekova prve generacije je tahifilaksa, odnosno smanjenje antihistaminičkog djelovanja pri produženoj (više od 7-10 dana) primjeni. Zbog toga je bilo potrebno prisustvo na farmaceutskom tržištu velikog broja antagonista H-receptora kako bi se jedan lijek mogao zamijeniti drugim tokom dugotrajnog liječenja.

  Unatoč navedenim nepoželjnim svojstvima prve generacije antagonista H-receptora, ovi lijekovi se i dalje široko koriste, au nekim slučajevima čak i za napredne medicinske indikacije. Akumulacijom kliničkog i farmakološkog iskustva, pokazalo se da se u određenim kliničkim situacijama svojstva koja su u normalnim uslovima nepoželjna (sedativni efekat, sposobnost blokiranja drugih tipova receptora, kratkotrajnost delovanja) mogu koristiti u terapijske svrhe, kada može se koristiti frakcioniranje doze. Nesumnjiva prednost antagonista H-receptora prve generacije je raznolikost dozni oblici, uključujući injekcije. Osim toga, ne može se zanemariti kolosalno medicinsko iskustvo, kao i relativno niska cijena ovih lijekova u odnosu na lijekove najnovije generacije.

  Antihistaminici prve generacije: difenhidramin (difenhidramin, benadril, alergin), klemastin (tavegil), doksilamin (dekaprin, donormil), difenilpiralin, bromodifenhidramin, dimenhidrinat (dedalon, draramamin), hloropiramin (suprastin, pirilamin, brompiramin, mehlorpiramin, pirilamin, brompiren khlorfeniramin, feniramin (avil), mebhidrolin (diazolin), kifenadin (fenkarol), skvifenadin (bikarfen), prometazin (fenergan, diprazin, pipolfen), trimeprazin (teralen), oksomemazin, alimemazin, ciklizin, hidroksizin (ataraks), meklizizin ciproheptadin (peritol).

  Za antihistaminike 1. generacije (sedativi) najkarakterističnija su sljedeća farmakološka svojstva:
  Sedativno djelovanje, određena je činjenicom da većina antihistaminika prve generacije, lako rastvorljivih u lipidima, dobro prodire kroz krvno-moždanu barijeru i vezuju se za H1 receptore mozga. Možda se njihov sedativni učinak sastoji od blokiranja centralnih serotoninskih i acetilkolinskih receptora. Stupanj manifestacije sedativnog učinka prve generacije varira u različite droge i kod različitih pacijenata od umjerene do teške i povećava se u kombinaciji s alkoholom i psihotropnim lijekovima. Neki od njih se koriste kao tablete za spavanje (doksilamin). Rijetko se umjesto sedacije javlja psihomotorna agitacija (češće u srednjim terapijskim dozama kod djece i u visokim toksičnim dozama kod odraslih). Zbog sedativnog efekta, većinu lijekova ne treba koristiti tokom zadataka koji zahtijevaju pažnju. Svi lijekovi prve generacije potenciraju djelovanje sedativnih i hipnotičkih lijekova, narkotičkih i nenarkotičnih analgetika, inhibitora monoaminooksidaze i alkohola.
  Anksiolitičko djelovanje, karakterističan za hidroksizin, može biti posljedica supresije aktivnosti u određenim područjima subkortikalne regije centralnog nervnog sistema.
  Reakcije slične atropinu povezana s antiholinergičkim svojstvima lijekova najkarakterističnija su za etanolamine i etilendiamine. Manifestuje se suvošću usta i nazofarinksa, zadržavanjem mokraće, konstipacijom, tahikardijom i oštećenjem vida. Ova svojstva osiguravaju djelotvornost razmatranih lijekova kod nealergijskog rinitisa. Istovremeno, mogu povećati opstrukciju kod bronhijalne astme (zbog povećanja viskoznosti sputuma), pogoršati glaukom i dovesti do infravezikalne opstrukcije kod adenoma prostate itd.
  Anti-emetički i anti-bolezni efekat također je vjerovatno povezano sa centralnim antiholinergičkim djelovanjem lijekova. Neki antihistaminici (difenhidramin, prometazin, ciklizin, meklizin) smanjuju stimulaciju vestibularnih receptora i inhibiraju funkciju lavirinta, pa se stoga mogu koristiti za mučninu kretanja.
  Brojni blokatori H1-histamina smanjuju simptome parkinsonizma, što je zbog centralne inhibicije efekata acetilholina.
  Antitusivna akcija najkarakterističniji za difenhidramin, ostvaruje se direktnim djelovanjem na centar za kašalj u produženoj moždini.
  Antiserotoninski efekat, karakterističan prvenstveno za ciproheptadin, određuje njegovu primjenu kod migrene.
  α1-blokirajući efekat s perifernom vazodilatacijom, posebno svojstvenom fenotiazinskim antihistaminicima, može dovesti do prolaznog pada krvnog tlaka kod osjetljivih osoba.
  Lokalno anestetičko djelovanje (slično kokainu). karakteristično za većinu antihistaminika (nastaje zbog smanjenja propusnosti membrana za natrijeve ione). Difenhidramin i prometazin su jači lokalni anestetici od novokaina. Međutim, imaju sistemske efekte slične kinidinu, koji se manifestuju produženjem refraktorne faze i razvojem ventrikularne tahikardije.
  Tahifilaksija: smanjenje antihistaminske aktivnosti uz dugotrajnu upotrebu, potvrđujući potrebu za naizmjeničnim lijekovima svake 2-3 sedmice.
  Treba napomenuti da se antihistaminici prve generacije razlikuju od druge generacije po kratkom trajanju izlaganja sa relativno brzim početkom kliničkog efekta. Mnogi od njih su dostupni u parenteralnim oblicima.

  Strategija stvaranja novih antihistaminskih lijekova promijenila se nakon uspostavljanja u kasnim 60-im godinama heterogenosti H-receptora. Pokazalo se da su vanjske manifestacije alergije posredovane djelovanjem histamina na 1. tip receptora. I iako su sada poznate 4 vrste ovih receptora, ostaje očito da su vanjske manifestacije alergijske reakcije rezultat djelovanja histamina na receptore tipa 1 (H1 receptore). Stoga je zadatak bio stvoriti visoko selektivne blokatore H1 receptora u odsustvu blokade drugih receptora i gubitka drugih nepoželjnih svojstava, posebno sedacije i tahifilakse.

  Kasnih 1970-ih slučajno je otkriveno jedinjenje (terfenadin) koje je ispunjavalo gore navedene zahtjeve. Nakon toga, lista spojeva s takvim svojstvima dopunjena je novim agensima koji su činili grupu antagonista H1 receptora II generacije, koji su u to vrijeme uključivali astemizol, loratadin, citerizin, ebastin. Terfenadin i astemizol su sada napustili farmaceutsko tržište zbog poznatih neželjenih nuspojava na kardiovaskularni sistem.

  Svi predstavnici lijekova druge generacije, koji pripadaju različitim vrstama kemijskih spojeva, ujedinjeni su sličnim svojstvima, što ukazuje na njihove prednosti u odnosu na lijekove prve generacije. Lijekovi II generacije imaju visok afinitet za H1 receptore, većina njih su nekonkurentni blokatori. Posljednje svojstvo zahtijeva kratko objašnjenje. Hipoteza o nekompetitivnoj blokadi zbog selektivnog vezivanja H1 receptora čini se razumnom, ali ne u području aktivnih centara odgovornih za vezivanje za histamin, već u drugim područjima. Dakle, histamin ne može istisnuti antagonist koji se vezao za receptor, koji se dugo zadržava u vezanom stanju, sprečavajući konformaciju receptora, koja nastaje u interakciji s medijatorom (histaminom) i neophodna je za prijenos signala. u ćeliju.

  Dakle, za lijekove druge generacije, to je karakteristično visok afinitet za H1 receptor. Snaga vezivanja antagonista za H1 receptor osigurava trajanje njegovog djelovanja, a time i mogućnost jednokratne doze lijeka u toku dana. Zbog visoke selektivnosti blokade H1 receptora, lijekovi druge generacije u terapijskim dozama ne blokiraju receptore drugih medijatora i, shodno tome, nemaju neželjene nuspojave karakteristične za antagoniste H1-receptora prve generacije. Fizičko-hemijska svojstva lijekova druge generacije omogućavaju praktično eliminaciju ili značajno smanjenje njihovog prodiranja kroz krvno-moždanu barijeru i na taj način eliminišu centralne efekte, uključujući sedaciju. Čak i za cetirizin, za koji je u brojnim studijama uočeno da ima sedativni efekat u nešto većem procentu slučajeva nego u placebo grupama, ovaj efekat je neuporedivo manje izražen nego kod prekursora cetirizina, hidroksizina. Konačno, ovi lijekovi najvećim dijelom ne pokazuju tahifilaksiju, odnosno pacijenti ih mogu dugo koristiti bez prelaska na druge antihistaminike. Takođe, ovi lekovi se mogu koristiti za šire kliničke indikacije: kod hroničnih alergijskih stanja bez promene jednog antagonista u drugi, kod bronhijalne astme, u kombinaciji sa manifestacijama koje zahtevaju imenovanje antagonista H1 receptora. Konačno, stvaranjem antagonista H1 receptora II generacije, otvorila se mogućnost upotrebe antihistaminika od strane osoba koje se bave aktivnostima koje zahtijevaju povećanu pažnju, što je posebno važno u današnje vrijeme.

  Neki od lijekova 1. generacije, po svojim individualnim svojstvima, bliski su lijekovima 2. generacije.. Tako je, na primjer, acrivastin, čija upotreba uključuje frakcijsku upotrebu (3 puta dnevno), prilično je selektivan blokator H1 receptora, samo se djelomično metabolizira i rijetko ima sedativni učinak. Originalna klasa antihistaminika koju su kreirali domaći istraživači (M.D. Mashkovsky, M.E. Kaminka) su derivati ​​kinuklidina. Poznati lijek ove grupe, phencarol (hifenadin), također podsjeća na lijekove druge generacije u smislu visokog afiniteta za H1 receptore, niske sedacije i dobrog sigurnosnog profila. Osim antagonističkog djelovanja na H1 receptore, povećava aktivnost diamin oksidaze (histaminaze) i stoga ima dodatno antialergijsko djelovanje zbog uništavanja histamina koji se oslobađa tijekom alergijske reakcije.

  Antihistaminici druge generacije: akrivastin (semprex), astemizol (gismanal), dimetinden (fenistil), oksatomid (tinset), terfenadin (bronal, histadin), azelastin (alergodil), levokabastin (histimet), mizolastin, loratadin (klaritin), epinastin (alezija), bastin (kestin), bamipin (soventol).

  Najčešći za antihistaminike druge generacije (ne-sedativ) su sljedeća svojstva:
  Visoka specifičnost i visok afinitet za H1 receptore u odsustvu uticaja na holinske i serotoninske receptore.
  Brz početak kliničkog efekta i trajanje akcije. Produženje se može postići zbog visokog vezivanja za proteine, akumulacije lijeka i njegovih metabolita u tijelu i odgođene eliminacije.
  Minimalna sedacija kada koristite lijekove u terapijskim dozama. Objašnjava se slabim prolazom krvno-moždane barijere zbog posebnosti strukture ovih sredstava. Neke posebno osjetljive osobe mogu osjetiti umjerenu pospanost, što je rijetko razlog za prestanak uzimanja lijeka.
  Nema tahifilakse uz produženu upotrebu.
  Sposobnost blokiranja kalijevih kanala u srčanom mišiću, što je povezano sa produženjem QT intervala i srčanom aritmijom. Rizik od ove nuspojave se povećava kada se antihistaminici kombiniraju s antimikoticima (ketokonazol i itrakonazol), makrolidima (eritromicin i klaritromicin), antidepresivima (fluoksetin, sertralin i paroksetin), sokom od grejpfruta i kod pacijenata sa teškom disfunkcijom jetre.
  Odsustvo parenteralnih oblika, međutim, neki od njih (azelastin, levokabastin, bamipin) su dostupni u obliku oblika za lokalna aplikacija.

  Antihistaminici treće generacije (metaboliti). Daljnji načini za poboljšanje antagonista H1 receptora bili su potaknuti, nažalost, negativnim okolnostima. Činjenica je da su većina lijekova ove serije bili prolijekovi, odnosno farmakološki aktivni metaboliti se brzo formiraju u tijelu iz izvornog oblika, koji imaju metabolički učinak. Ako je matično jedinjenje, za razliku od njegovih metabolita, imalo neželjene efekte, onda bi pojava uslova pod kojima bi se njegova koncentracija u organizmu povećala mogla dovesti do ozbiljnih posledica. Upravo to se dogodilo u to vrijeme s lijekovima terfenadinom i astemizolom. Od tada poznatih antagonista H1 receptora, samo cetirizin nije bio prolijek, već stvarni lijek. To je konačni farmakološki aktivan metabolit prve generacije lijeka hidroksizina. Na primjeru cetirizina pokazano je da lagana metabolička modifikacija originalne molekule omogućava dobijanje kvalitativno nove farmakološki lijek. Sličan pristup korišten je za dobivanje novog antihistaminika feksofenadina na bazi konačnog farmakološki aktivnog metabolita terfenadina. Dakle, fundamentalna razlika između antihistaminika treće generacije je u tome što su oni aktivni metaboliti antihistaminika prethodne generacije. Njihova glavna karakteristika je nemogućnost uticaja na QT interval. Trenutno, lijekove treće generacije predstavljaju cetirizin i feksofenadin. Ovi lijekovi ne prolaze krvno-moždanu barijeru i stoga ne prolaze nuspojave iz centralnog nervnog sistema. Osim toga, moderni antihistaminici imaju neke značajne dodatne antialergijske učinke: smanjuju ekspresiju adhezionih molekula (ICAM-1) i potiskuju oslobađanje IL-8, GM-CSF i sICAM-1 izazvano eozinofilima iz epitelnih stanica, smanjuju ozbiljnost bronhospazma izazvanog alergenom, smanjuju efekte bronhijalne hiperreaktivnosti.

  Antihistaminici treće generacije: cetirizin (Zyrtec), feksofenadin (Telfast).

  Dakle, antihistaminici su antialergijski agensi zaista neiscrpljenih mogućnosti. Usmjeravanje istraživačkih napora ka povećanju afiniteta ovih spojeva prema H1 receptorima, s jedne strane, te proširenju i poboljšanju sposobnosti inhibicije funkcije ciljnih stanica, s druge strane, omogućit će produktivnu implementaciju ideja o multifunkcionalnim antialergijskim lijekovima koji mogu zamijeniti glukokortikosteroide kao lijekove s uspješnijim sigurnosnim profilom.

Profesor L.A. Goryachkina
RMAPO, Moskva

Za 60 godina antihistaminici (AHP) koristi se u liječenju sljedećih alergijskih bolesti:

• alergijski rinitis (sezonski i višegodišnji)
• alergijski konjuktivitis
• kožne alergijske bolesti (atopijski dermatitis, akutna i kronična urtikarija, angioedem itd.)
• alergijske reakcije na ujede i ubode insekata
• prevencija komplikacija kod SIT i dr.

Pokušaji da se novoprimljeni antihistaminici koriste šire nego što je logično opravdano diskredituju čak i one lijekove čija je efikasnost u liječenju histaminergičkih simptoma izuzetno visoka.

Alergijske bolesti, a posebno alergijski rinitis, atopijska astma, hronična idiopatska urtikarija, atopijski dermatitis, spadaju među najčešća patološka stanja kod ljudi. Iako ove bolesti obično ne predstavljaju opasnost po život, ipak mogu značajno narušiti kvalitetu života pacijenata. Alergijske bolesti imaju sličnu patogenezu i, zapravo, mogu se smatrati lokalnim manifestacijama sistemske alergijske upale. Jedan od glavnih medijatora alergijskih reakcija je histamin, stoga H1 blokatori histaminskih receptora ostaju sredstvo izbora u liječenju alergijskih bolesti, prvenstveno rinitisa i kronične urtikarije.

I.V. Smolenov, N.A. Smirnov

Katedra za kliničku farmakologiju, Volgogradska medicinska akademija

Posljednjih godina došlo je do značajnog porasta učestalosti i težine alergijskih bolesti i reakcija. To je zbog zagađenja okoliša, povećanja koncentracije ozona i promjene načina života ljudi. Značajno povećavaju troškove liječenja pacijenata sa atopijskom astmom, alergijskim rinitisom, atopijskim dermatitisom. Ova stanja općenito nisu opasna po život, ali zahtijevaju aktivnu terapijsku intervenciju koja mora biti efikasna, sigurna i dobro podnošljiva od strane pacijenata.

U nastanku alergijskih reakcija značajnu ulogu imaju medijatori različitih hemijskih struktura - biogeni amini (histamin, serotonin), leukotrieni, prostaglandini, kinini, hemotoksični faktori, kationski proteini itd. poslednjih godina uspeo da sintetiše i testira nove lekove sa antimedijatorskim dejstvom - antagoniste leukotrienskih receptora (zafirlukast, montelukast), inhibitore 5-lipoksigenaze (zeliuton), antihemotoksične agense. Međutim, lijekovi s antihistaminskim djelovanjem našli su najširu primjenu u kliničkoj praksi.

Svrsishodnost primjene antihistaminika kod različitih alergijskih bolesti (urtikarija, atopijski dermatitis, alergijski rinitis i konjuktivitis, alergijska gastropatija) je zbog širokog spektra djelovanja histamina. Ovaj medijator je u stanju da utiče na respiratorni trakt (izaziva oticanje nosne sluznice, bronhospazam, hipersekreciju sluzi), kožu (svrbež, hiperemična reakcija na mjehurima), gastrointestinalni trakt (crevne kolike, stimulacija želudačne sekrecije), kardiovaskularni sistem (širenje kapilarni krvni sudovi, povećana vaskularna permeabilnost, hipotenzija, oštećenje otkucaja srca), glatki mišići (grč).

Prvi lijekovi koji kompetitivno blokiraju histaminske receptore uvedeni su u kliničku praksu 1947. godine. Lijekovi koji se takmiče sa histaminom na nivou H1 receptora ciljnih organa klasifikovani su kao H1 blokatori, H1 blokatori ili antihistaminici. Lijekovi ove klase imaju mali efekat na H 2 i H 3 receptore.

Antihistaminici inhibiraju simptome povezane s endogenim oslobađanjem histamina, sprječavaju razvoj hiperreaktivnosti, ali ne utječu na senzibilizirajuće djelovanje alergena i ne utječu na infiltraciju sluznice eozinofilima. U slučaju kasne primjene antihistaminika, kada je alergijska reakcija već značajno izražena i većina histaminskih receptora je vezana, klinička efikasnost ovih lijekova je niska.

Poslednjih decenija stvoreni su lekovi koji ne samo da mogu da blokiraju H1 receptore, već i dodatno utiču na procese alergijske upale. Prisustvo dodatnih farmakodinamičkih efekata u savremenim antihistaminicima poslužilo je kao osnova za njihovu podjelu u tri glavne generacije (Tabela 1).

Efikasnost antihistaminika prve generacije u liječenju alergijskog rinokonjunktivitisa, urtikarije i drugih alergijskih bolesti odavno je utvrđena. Međutim, iako svi ovi lijekovi brzo (obično u roku od 15-30 minuta) ublažavaju simptome alergije, većina njih ima izražen sedativni učinak i može izazvati neželjene reakcije u preporučenim dozama, kao i interakciju s drugim lijekovima i alkoholom. Sedativni učinak je posljedica sposobnosti antihistaminskih lijekova prve generacije da prodru kroz krvno-moždanu barijeru. Njihova upotreba može izazvati i gastrointestinalne manifestacije: mučninu, povraćanje, zatvor i dijareju.

Trenutno se antihistaminici 1. generacije uglavnom koriste za ublažavanje akutnih alergijskih reakcija u situacijama kada prevladavaju reakcije rane faze alergijske upale, a prisustvo dodatnog antialergijskog učinka nije obavezno:

akutna alergijska urtikarija;

anafilaktički ili anafilaktoidni šok, alergijski Quinckeov edem (parenteralno, kao dodatni lijek);

prevencija i liječenje alergijskih i pseudoalergijskih reakcija uzrokovanih lijekovima;

sezonski alergijski rinitis (epizodični simptomi ili trajanje egzacerbacija).<2 недель);

akutne alergijske reakcije na hranu;

serumska bolest.

Neki antihistaminici prve generacije imaju izraženu antiholinergičku aktivnost, kao i sposobnost blokiranja muskarinskih holinergičkih receptora. Zbog toga lijekovi 1. generacije mogu biti efikasni i u sljedećim situacijama:

Sa SARS-om(lijekovi sa antiholinergičkim djelovanjem djeluju "isušivajući" na sluznicu):

feniramin ( Avil); Fervex). promethazin ( Pipolfen, Diprazin); Paracetamol + dekstrometorfan ( Coldrex Nite). kloropiramin ( Suprastin). Chlorphenamine; Paracetamol + askorbinska kiselina ( Antigrippin); Paracetamol + pseudoefedrin ( Theraflu, Antiflu); Biklotimol + fenilefrin ( Heksapneumin); fenilpropanolamin ( CONTAC 400); + fenilpropanolamin + acetilsalicilna kiselina (HL-hladno). difenhidramin ( Dimedrol).

Za suzbijanje kašlja:

difenhidramin ( Dimedrol) promethazin ( Pipolfen, Diprazin)

Za ispravljanje poremećaja spavanja(poboljšaju uspavljivanje, dubinu i kvalitet sna, ali efekat ne traje duže od 7-8 dana):

difenhidramin ( Dimedrol); paracetamol ( Efferalgan noćna njega). Za podsticanje apetita: ciproheptadin ( Peritol); astemizol ( Hismanal).

Za prevenciju mučnine i vrtoglavice uzrokovane labirintitisom ili Menierovom bolešću, kao i za smanjenje manifestacija bolesti kretanja:

difenhidramin ( Dimedrol) promethazin ( Pipolfen, Diprazin)

Za liječenje povraćanja u trudnoći:

difenhidramin ( Dimedrol)

Za pojačavanje djelovanja analgetika i lokalnih anestetika (premedikacija, komponenta litičkih smjesa):

difenhidramin ( Dimedrol) promethazin ( Pipolfen, Diprazin)

Za liječenje manjih posjekotina, opekotina, ujeda insekata(efikasnost lokalne primjene lijekova nije striktno dokazana, ne preporučuje se upotreba > 3 sedmice zbog povećanog rizika od lokalnog iritativnog djelovanja): Bamipin ( Soventol).

Prednosti antihistaminika 2. generacije uključuju širi spektar indikacija za upotrebu (bronhijalna astma, atopijski dermatitis, pollinoza, alergijski rinitis) i prisustvo dodatnih antialergijskih efekata: sposobnost stabilizacije membrana mastocita, suzbijanje PAF-indukovanog nakupljanja eozinofila. disajnih puteva.

Međutim, ideje o kliničkoj djelotvornosti antihistaminika 2. generacije u liječenju bronhijalne astme i atopijskog dermatitisa temelje se na malom broju nekontroliranih studija. Ketotifen nije registrovan u nizu zemalja (posebno u SAD) jer nisu prezentovani uvjerljivi podaci o njegovoj djelotvornosti. Djelovanje lijeka se razvija prilično sporo (unutar 4-8 sedmica), a farmakodinamički efekti lijekova 2. generacije dokazani su uglavnom samo in vitro. Među nuspojavama ketotifena zabilježena je sedacija, dispepsija, povećan apetit i trombocitopenija.

Nedavno su stvoreni antihistaminici treće generacije koji imaju značajnu selektivnost i djeluju samo na periferne H1 receptore. Ovi lijekovi ne prolaze krvno-moždanu barijeru i stoga nemaju nuspojave na CNS. Osim toga, moderni antihistaminici imaju neke značajne dodatne antialergijske učinke: smanjuju ekspresiju adhezionih molekula (ICAM-1) i potiskuju oslobađanje IL-8, GM-CSF i sICAM-1 izazvano eozinofilima iz epitelnih stanica, smanjuju ozbiljnost bronhospazma izazvanog alergenom, smanjuju efekte bronhijalne hiperreaktivnosti.

Upotreba antihistaminika 3. generacije opravdanija je u dugotrajnoj terapiji alergijskih bolesti, u čijoj genezi značajnu ulogu imaju medijatori kasne faze alergijske upale:

višegodišnji alergijski rinitis;

sezonski alergijski rinitis (konjunktivitis) s trajanjem sezonskih egzacerbacija > 2 sedmice;

hronična urtikarija;

atopijski dermatitis;

alergijski kontaktni dermatitis;

rani atopijski sindrom kod djece.

Farmakokinetička svojstva antihistaminika značajno variraju. Većina lijekova prve generacije ima kratko trajanje djelovanja (4-12 sati) i zahtijevaju višestruko doziranje. Moderni antihistaminici imaju dugo trajanje djelovanja (12-48 sati), što im omogućava da se propisuju 1-2 puta dnevno. Astemizol ima maksimalno poluvrijeme (oko 10 dana), što inhibira kožne reakcije na histamin i alergene na 6-8 sedmica.

Za dva antihistaminika 3. generacije (terfenadin i astemizol) opisane su ozbiljne kardiotoksične nuspojave u vidu teških srčanih aritmija. Vjerojatnost razvoja ovih nuspojava povećava se istovremenom primjenom lijekova s ​​makrolidima (eritromicin, oleandomicin, azitromicin, klaritromicin), antifungalnim lijekovima (ketokanosol i intrakanosol), antiaritmicima (kinidin, novokainamid), kao i nekim antidepresivima, dizopiramidima. bolesnika s kroničnim oboljenjima jetre i hiperkalemijom. Ako je potrebno, istovremena primjena terfenadina ili astemizola s gore navedenim grupama lijekova, prednost se daje antifungalnim sredstvima flukonazol (Diflucan) i terbenafin (Lamisil), parokseten i sertralin antidepresivi, antiaritmici i antibiotici drugih grupa. Karakteristike savremenih antihistaminika, karakteristike njihovog doziranja i uporedni troškovi lečenja prikazani su u tabeli 2.

Stepen afiniteta "starih" i "novih" lijekova za H1-histaminske receptore je približno isti. Dakle, izbor lijeka je zbog brzine tretmana, vjerovatnoće nuspojava i kliničke izvodljivosti da lijek ima dodatne antialergijske efekte. Tabela 3 daje informacije o kriterijumima za racionalan izbor antihistaminika.

Poslednjih godina, lokalni antihistaminici, posebno acetastin (Allergodil), zauzimaju značajno mesto u lečenju alergijskog rinitisa. Ovo medicinski proizvod ima brzo (u roku od 20-30 minuta) simptomatsko dejstvo, poboljšava mukocilijarni klirens, nema značajnih sistemskih nuspojava. Njegova klinička učinkovitost u liječenju alergijskog rinitisa barem je uporediva s oralnim antihistaminicima 3. generacije.

Najperspektivniji oralni antihistaminici ("zlatni" standard terapije) zasluženo se smatraju loratadin i cetirizin.

Loratadin (Claritin) je najčešće propisivani "novi" antihistaminski lijek koji nema sedativno djelovanje, značajne interakcije lijekova, uključujući interakcije s alkoholom, te se preporučuje za primjenu kod pacijenata svih starosnih grupa. Odličan sigurnosni profil klaritina omogućio je da se lijek uvrsti na listu lijekova bez recepta.

Cetirizin (Zyrtec) je jedini lijek koji se pokazao djelotvornim u liječenju blage bronhijalne astme, što mu omogućava da se koristi kao osnovni lijek, posebno kod male djece, kada je inhalacijski put primjene lijeka otežan. Pokazalo se da dugotrajna primjena cetirizina kod djece sa ranim atopijskim sindromom može smanjiti rizik od progresije atopijskih stanja u budućnosti.

Književnost.

Izvještaj o međunarodnom konsenzusu o dijagnostici i liječenju rinitisa. Ruska rinologija. - 1996. - br. 4. - P.2-44.

Ament P., Paterson A. Interakcije lijekova s ​​nesedativnim antihistaminicima, Američki porodični liječnik. - 1997. - v.56. - N1.-str.223-228.

Berman S. Pedijatrijsko odlučivanje. drugo izdanje. Philadelphia.: B.C. Decker Inc. 1991. 480 str.

Canonica W. Mehanizmi antialergijskog tretmana.\\ ACI News.1994. Supl.3.p.11-13.

Davies R. Rhinitis: Mechanisms and Management. U: Mackay I. Royal Society of Medicine Services Limited. 1989.

Peggs J., Shimp L., Opdycke R. Antihistaminici: The Old and The New, American Family Physician. - 1995. - v.52. - N.2. - str.593-600.