Nuspojave Nastanak nuspojava jedna je od najčešćih i najtežih posljedica samoliječenja. Alergijska reakcija do anafilaktičkog šoka, mučnina, bol u trbuhu, povraćanje, tekuća stolica, zatvor, tahikardija, bolovi u području srca, skokovi

“Nuspojave” metode. Nakon uspješnog završetka tečaja odvikavanja od alkoholizma i pušenja čekala me nagrada iznenađenja: “Željela bih dobiti na težini koju sam imala s 24 godine”, rekla je moja junakinja. Imalo se o čemu razmišljati. Svojedobno sam, nakon prestanka pušenja

ljekovite tvari, utječući organizam, uzrokuju promjene u aktivnosti pojedinih organa i sustava. Na primjer, ljekovite tvari mogu pojačati kontrakcije srca, otkloniti bronhospazam, povisiti krvni tlak, otkloniti strah i psihičku napetost, smanjiti bol, potaknuti mentalnu aktivnost itd. Takve promjene izazvane ljekovitim tvarima nazivaju se "farmakološki učinci".

Svaki lijek ima specifične farmakološke učinke. U svakom slučaju, samo određeni učinci lijeka koriste se u terapijske svrhe. Takvi se učinci nazivaju glavnim farmakološkim učincima. Preostali (neiskorišteni, nepoželjni) farmakološki učinci nazivaju se nuspojavama.

Neprihvatljivo je koristiti bilo koji lijek bez poznavanja svega farmakološki učinci. Dakle, kako bi se koristio efedrin za Bronhijalna astma Nije dovoljno znati da efedrin širi bronhije. Ovaj lijek također povećava automatizam srca (kontraindiciran kod tahiaritmija), povećava krvni tlak (kontraindiciran kod hipertenzije), stimulira središnji živčani sustav (efedrin se ne smije propisivati ​​noću, jer može izazvati nesanicu).

Različite tvari mogu izazvati isti farmakološki učinak na različite načine. Na primjer, za snižavanje krvnog tlaka možete smanjiti rad srca, proširiti krvne žile, smanjiti volumen krvne plazme. S druge strane, te se mogućnosti mogu implementirati na različite načine. Dakle, moguće je proširiti krvne žile izravnim djelovanjem na glatke mišiće žila ili blokiranjem vazokonstrikcijskog učinka simpatičke inervacije. Potonje se može učiniti blokiranjem simpatičkih ganglija, završetaka simpatičkih živaca ili receptora krvnih žila, na koje se prenosi uzbuđenje simpatičkog živčanog sustava.

Načini na koje lijekovi izazivaju određene farmakološke učinke nazivaju se "mehanizmi djelovanja".

Većina ljekovite tvari stimulira ili inhibira funkcije pojedinih organa djelujući na njihove specifične receptore. Takvi receptori su najčešće proteinske molekule s kojima su te funkcije povezane. Primjeri specifičnih receptora mogu biti kolinergički receptori, adrenoreceptori, opijatni receptori itd. Enzimi su posebna vrsta specifičnih receptora. Na primjer, za antikolinesterazna sredstva, specifični receptor je acetilkolinesteraza.

Promjene koje su izravno povezane s djelovanjem tvari na specifične receptore nazivaju se "primarna farmakološka reakcija". Primarna farmakološka reakcija može biti početak čitavog niza reakcija koje dovode do stimulacije ili inhibicije određenih fizioloških funkcija, odnosno farmakoloških učinaka karakterističnih za određenu ljekovitu tvar.

Pojedinačni lijekovi djeluju neovisno o specifičnim receptorima.

Mehanizmi djelovanja različitih lijekova proučavani su u različitim stupnjevima. U biti, ne može se tvrditi da je mehanizam djelovanja bilo koje tvari savršeno poznat. Stoga je u tijeku proučavanje mehanizama djelovanja lijekova. Istodobno, ideje o mehanizmu djelovanja određene ljekovite tvari ne samo da mogu postati detaljnije, već se i značajno promijeniti. Ujedno, poznavanje mehanizama djelovanja lijekova pruža neprocjenjivu pomoć za njihovu ispravnu primjenu.

sindrom "ukrade".»).

Istodobno, interakcija lijekova može poremetiti distribuciju lijekova, pridonijeti povećanju koncentracije u jednom području i smanjenju u drugom, što je prepuno ne samo smanjenja težine učinka, već i mogućnost razvoja nuspojava (uporaba antispazmodika dovodi do preraspodjele protoka krvi i smanjenja isporuke lijeka u područje opskrbljeno krvlju).sklerotična žila - sindrom "ukrade".»).

• Lijekovi mogu djelovati izravno u plazmi (protamin i heparin, deferroksamin i željezo, dimerkaprol i arsen).

• Interakcija za vezna mjesta s proteinima plazme.

Kada se koriste dva ili više lijekova, od kojih jedan ima manji afinitet za protein, on se istiskuje. Ako je lijek aktivan, tada može istisnuti prethodno primijenjeni lijek s mjesta vezanja na proteine, a tada koncentracija slobodne frakcije prvog lijeka raste s povećanjem farmakološke aktivnosti. Na primjer: salicilati, butadion, klofibrat istiskuju antikoagulanse neizravnog djelovanja iz veze s proteinom i povećavaju učestalost unutarnjih krvarenja.

Neželjeni učinci

Neželjeni učinci češće se razvija ako se lijek koji istiskuje koristi povremeno ili u različitim dozama, a bit će posebno izražen ako je potrebno pažljivo pratiti koncentraciju jednog od lijekova u plazmi. Mogu postojati klinički važne posljedice ako se antikoagulansi ili oralni hipoglikemijski lijekovi istisnu iz vezanja za proteine.

• konkurentsko istiskivanje mogu se pojaviti i na razini tkivnih proteina. Kinidin istiskuje digoksin s mjesta povezivanja s njima. Osim toga, smanjuje izlučivanje digoksina putem bubrega, pa postoji rizik od povećane toksičnosti digoksina ako se kinidin dodatno daje bez odgovarajućeg smanjenja doze digoksina.

• Poznato je više od 300 lijekova koji mogu utjecati na metabolizam u jetri, inhibirajući ili potičući aktivnost hepatocita.

Induktori enzima . Induktori jetrenih enzima su hipnotici (barbiturati, kloralhidrat), trankvilizatori (diazepam, klordiazepoksid), antipsihotici (klorpromazin, triftazin), antikonvulzivi (difenin), protuupalni lijekovi (amidopirinbutadion), dodaci prehrani, alkohol, kava. U malim dozama neki lijekovi (fenobar6ital, butadion) mogu potaknuti vlastiti metabolizam (autoindukcija).

Inhibitori enzima . Lijekovi koji inhibiraju aktivnost jetrenih enzima uključuju narkotičke analgetike, neke antibiotike, antidepresive. Kao rezultat primjene kombinacije lijekova, od kojih jedan inhibira jetrene enzime, usporava se brzina metabolizma drugog lijeka, povećava se njegova koncentracija u krvi i povećava rizik od nuspojava. Tako antagonist histaminskih H-receptora cimetidin ovisno o dozi inhibira aktivnost jetrenih enzima i usporava metabolizam neizravnih antikoagulansa, što povećava vjerojatnost krvarenja, kao i β-blokatora, što dovodi do teške bradikardije i arterijske hipotenzije.

Zajedničkim imenovanjem dvaju lijekova, od kojih jedan inducira jetrene enzime, a drugi se metabolizira u jetri, doza potonjeg mora se povećati, a ako se induktor otkaže, treba ga smanjiti. Klasičan primjer takve interakcije je kombinacija neizravnih antikoagulansa i fenobarbitala. Dokazano je da je u 14% slučajeva uzrok krvarenja tijekom liječenja antikoagulansima ukidanje lijekova koji induciraju mikrosomalne jetrene enzime.

• Sposobnost nekih lijekova da poremete metabolizam drugih ponekad se posebno koristi u medicinskoj praksi. Na primjer, teturam se koristi u liječenju alkoholizma. Ovaj lijek blokira metabolizam etilnog alkohola u fazi acetaldehida, čija akumulacija uzrokuje nelagodu.

glavni mehanizam

glavni mehanizam razmatraju se interakcije lijekova u bubrezima natjecanje između slabih kiselina i slabih baza za mehanizme aktivnog tubularnog transporta . S obzirom na to da na stupanj ionizacije tvari uvelike utječe kiselost otopine, fluktuacije pH uzrokovane drugim lijekovima (povećanje pH s natrijevim bikarbonatom i snižavanje s askorbinskom kiselinom) mogu značajno promijeniti izlučivanje lijekova.

• Dakle, s alkalnom reakcijom urina povećava se ukupni klirens "kiselih" lijekova (butadion, barbiturati, CAA). Stoga se u liječenju CAA (serumski amiloid A) preporuča piti alkalno piće kako bi se spriječio razvoj njihovih nuspojava (kristalurija). Ova se činjenica često koristi u praksi za liječenje trovanja barbituratima.

sinergija antagonizam .

• Ovisno o konačnom rezultatu interakcije lijekova, razlikuju se sljedeće opcije: sinergija (senzibilizacija, aditivno djelovanje, sumacija, potenciranje); antagonizam .

• Promjena konačnog terapijskog učinka s različitim mogućnostima interakcije dvaju lijekova (A i B) može se prikazati kao:

• senzibilizacija i aditivno djelovanje ( A ili B);

• zbrajanje ( A + B = AB);

• potenciranje ( A + B > AB);

• antagonizam ( A + B).

Sinergija

• Sinergija - jednosmjerno djelovanje dvaju ili više lijekova, koje daje izraženiji farmakološki učinak od djelovanja svakog lijeka zasebno.Dijeli se na:

• 1. Senzibilizirajuće djelovanje karakterizira činjenica da jedan lijek, iz različitih razloga, ne ometajući mehanizam djelovanja, pojačava učinke drugog (inzulin i glukoza potiču prodiranje kalija u stanicu, vitamin C, kada se primjenjuje istodobno s pripravcima željeza, povećava koncentracija potonjeg u krvnoj plazmi itd.).

• 2. Zbrajanje - učinak kombinacije lijekova jednak je zbroju učinaka svake od komponenti (imenovanje furosemida i uregita u CCC).

3. Dodatno djelovanje

• 3. Dodatno djelovanje - farmakološki učinak kombinacije lijekova je izraženiji od učinka jedne od komponenti, ali manji od očekivanog učinka njihovog zbroja (npr. kombinirana primjena furosemida i tiazida, nitroglicerina s β-adrenergičkim blokatorima u IHD-u , β-adrenergički stimulansi i teofilin u BA).

• 4. Potenciranje - konačni učinak kombinacije lijekova jači je od zbroja učinaka svake komponente (prednizolon i norepinefrin u šoku, prednizolon i eufilin u astmatičnom statusu, kaptopril, β-blokator i nifedipin u renalnoj arterijskoj hipertenziji).

• Antagonizam - interakcija lijekova, koja dovodi do slabljenja ili nestanka dijela farmakoloških svojstava jednog ili više lijekova. (amilorid blokira kaliuretski učinak tiazidnih diuretika itd.).

Ova vrsta interakcije događa se izvan tijela. Nastaje kao posljedica fizikalno-kemijskih reakcija lijekova kada se koriste zajedno (lužine i kiseline). Kao rezultat farmaceutske interakcije može doći do stvaranja taloga, promjene topljivosti, boje, mirisa, kao i glavnih farmakoloških svojstava lijeka. Istodobno se smanjuje ili nestaje aktivnost komponenti smjese ili se pojavljuju nova svojstva, ponekad otrovna. Najčešća interakcija javlja se pri korištenju neracionalnih recepata (u smjesama, složenim prašcima).

• Često dolazi do interakcije lijekova u otopinama za infuziju ( nekompatibilnost). Glavni čimbenik koji uzrokuje nekompatibilnost je promjena pH. Koncentracija lijekova u njemu također utječe na stabilnost otopine (što je veća koncentracija ampicilina, to je njegova otopina stabilnija).

• Postoje dvije vrste nekompatibilnosti lijekova:

• farmaceutska nekompatibilnost i

• farmakološka nekompatibilnost.

• Farmaceutska nekompatibilnost lijekova - potpuni ili djelomični gubitak terapijskog učinka lijeka, koji nastaje tijekom njegove proizvodnje ili skladištenja kao rezultat međudjelovanja sastojaka koji čine lijek.

Farmakološka nekompatibilnost lijekova Nastaje kombinacijom ljekovitih tvari koje djeluju antagonistički ili međusobno pojačavaju sporedni ili toksični učinak. Farmakološka nekompatibilnost ljekovitih tvari u mnogim slučajevima isključuje mogućnost njihove istovremene primjene. Nekompatibilne kombinacije lijekova čine lijek terapeutski inferiornim, au nekim slučajevima čak i životno opasnim za bolesnika.

Poglavlje 2. Farmakodinamika

Farmakodinamika uključuje koncepte farmakoloških učinaka, lokalizaciju djelovanja i mehanizme djelovanja lijekova (tj. ideje o tome kako, gdje i kako lijekovi djeluju u tijelu). Farmakodinamika također uključuje pojam vrsta djelovanja lijekova.

2.1. Farmakološki učinci, lokalizacija i mehanizmi djelovanja ljekovitih tvari

Farmakološki učinci - promjene u funkciji organa i sustava tijela uzrokovane lijekovima. U farmakološke učinke lijekova ubrajaju se npr. ubrzanje otkucaja srca, sniženje krvnog tlaka, povećanje praga osjetljivosti na bol, sniženje tjelesne temperature, produljenje trajanja sna, eliminacija zabluda i halucinacija, itd. Svaka tvar, u pravilu, uzrokuje niz specifičnih farmakoloških učinaka karakterističnih za nju. Istodobno, neki farmakološki učinci lijekova su korisni - zahvaljujući njima lijekovi se koriste u medicinskoj praksi (glavni učinci),

a drugi se ne koriste i, štoviše, nepoželjni su (nuspojave).

Za mnoge tvari poznata su mjesta njihovog pretežnog djelovanja u organizmu – t.j. lokalizacija radnje. Neke tvari djeluju uglavnom na određene strukture mozga (antiparkinsonici, antipsihotici), druge uglavnom djeluju na srce (srčani glikozidi).

Zahvaljujući suvremenim metodološkim tehnikama, moguće je odrediti lokalizaciju djelovanja tvari ne samo na sustavnoj i organskoj, već i na staničnoj i molekularnoj razini. Na primjer, srčani glikozidi djeluju na srce (razina organa), na kardiomiocite ( staničnoj razini), na Na + -, K + -ATPazu membrana kardiomiocita (molekularna razina).

Isti farmakološki učinci mogu se proizvesti na različite načine. Dakle, postoje tvari koje uzrokuju sniženje krvnog tlaka smanjenjem sinteze angiotenzina II (ACE inhibitori), ili blokiranjem ulaska Ca 2+ u glatke mišićne stanice (blokatori naponski ovisnih kalcijevih kanala) ili smanjenjem oslobađanje norepinefrina iz završetaka simpatičkih živaca (simpatolitici). Načini na koje lijekovi izazivaju farmakološke učinke definirani su kao mehanizmi djelovanja.

Farmakološki učinci većine lijekova uzrokovani su njihovim djelovanjem na određene molekularne supstrate, takozvane "mete".

Glavne molekularne "mete" za lijekove uključuju receptore, ionske kanale, enzime i transportne sustave.

Receptori

A. Svojstva i vrste receptora. Interakcija receptora s enzimima i ionskim kanalima

Receptori su funkcionalno aktivne makromolekule ili njihovi fragmenti (uglavnom proteinske molekule - lipoproteini, glikoproteini, nukleoproteini itd.). Kada tvari (ligandi) stupaju u interakciju s receptorima, dolazi do niza biokemijskih reakcija koje dovode do razvoja određenih

farmakološki učinci. Receptori služe kao mete za endogene ligande (neurotransmitere, hormone i druge endogene biološki aktivne tvari), ali također mogu djelovati i s egzogenim biološki aktivnim tvarima, uključujući lijekove. Receptori stupaju u interakciju samo s određenim tvarima (koje imaju određenu kemijsku strukturu i prostornu orijentaciju), tj. su selektivni, pa se stoga i zovu specifične receptore.

Receptori nisu stabilne, trajne stanične strukture. Njihov se broj može povećati zbog prevladavanja sinteze receptorskih proteina ili smanjiti zbog prevladavanja procesa njihove razgradnje. Osim toga, receptori mogu izgubiti svoju funkcionalnu aktivnost (desenzitizacija), kao rezultat toga, kada receptor stupa u interakciju s ligandom, ne dolazi do biokemijskih reakcija koje dovode do farmakološkog učinka. Svi ti procesi regulirani su koncentracijom liganda i trajanjem njegova djelovanja na receptore. Uz produljeno izlaganje ligandu, razvija se desenzibilizacija receptora i / ili smanjenje njihovog broja. (regulacija prema dolje), i obrnuto, odsutnost liganda (ili smanjenje njegove koncentracije) dovodi do povećanja broja receptora (up-regulacija).

Receptori se mogu nalaziti u staničnoj membrani (membranski receptori) ili unutar stanice – u citoplazmi ili jezgri (unutarstanični receptori) (Sl. 2-1).

membranski receptori. Membranski receptori imaju izvanstanične i unutarstanične domene. Izvanstanična domena ima vezna mjesta za ligande (tvari koje su u interakciji s receptorima). Unutarstanične domene međusobno djeluju s efektorskim proteinima (enzimima ili ionskim kanalima) ili same imaju enzimatsku aktivnost.

Poznate su tri vrste membranskih receptora.

1. Receptori koji su izravno povezani s enzimima. Budući da unutarstanična domena ovih receptora pokazuje enzimatsku aktivnost, nazivaju se i enzimski receptori ili katalitički receptori. Većina receptora u ovoj skupini ima tirozin kinaza aktivnost. Kada se receptor veže na tvar, aktivira se tirozin kinaza koja fosforilira unutarstanične proteine ​​i time mijenja njihovu aktivnost. Ti receptori uključuju receptore za inzulin, neke faktore rasta i citokine. Poznati su receptori koji su izravno povezani s gvanilat ciklazom (kada je izložen atrijskom natriuretskom faktoru, aktivira se gvanilat ciklaza, a u stanicama se povećava sadržaj cikličkog gvanozin monofosfata).

2. Receptori koji su izravno povezani s ionskim kanalima sastoje se od nekoliko podjedinica koje prodiru kroz staničnu membranu i tvore ionski kanal. Kada se tvar veže na izvanstaničnu domenu receptora, otvaraju se ionski kanali, što rezultira promjenom propusnosti staničnih membrana za različite ione. Ovi receptori uključuju H-kolinergičke receptore, receptore podtipa A gama-aminomaslačne kiseline (GABA), receptore glicina i receptore glutamata.

N-kolinergički receptor sastoji se od pet podjedinica koje prodiru kroz staničnu membranu. Kada se dvije molekule acetilkolina vežu na dvije α-podjedinice receptora, otvara se natrijev kanal i natrijevi ioni ulaze u stanicu, uzrokujući depolarizaciju stanične membrane (kod skeletnih mišića to dovodi do kontrakcije mišića).

GABA A receptori su izravno povezani s kloridnim kanalima. Kada receptori stupaju u interakciju s GABA, kloridni kanali se otvaraju i kloridni ioni ulaze u stanicu, uzrokujući

hiperpolarizacija stanične membrane (to dovodi do pojačanih inhibicijskih procesa u središnjem živčanom sustavu). Receptori za glicin funkcioniraju na isti način. 3. Receptori u interakciji s G-proteinima. Ovi receptori stupaju u interakciju s enzimima i ionskim kanalima stanica preko intermedijarnih proteina (G proteini - proteini koji vežu guanozin trifosfat (GTP)). Kada tvar djeluje na receptor, α-podjedinica G-proteina veže se na gvanozin trifosfat. U ovom slučaju kompleks G-protein-gvanozin trifosfat stupa u interakciju s enzimima ili ionskim kanalima. U pravilu, jedan receptor je vezan na nekoliko G proteina, a svaki G protein može istovremeno komunicirati s nekoliko enzimskih molekula ili nekoliko ionskih kanala. Kao rezultat takve interakcije dolazi do povećanja (pojačanja) učinka.

Interakcija G-proteina s adenilat ciklazom i fosfolipazom C dobro je proučena.

Adenilat ciklaza je membranski enzim koji hidrolizira ATP. Kao rezultat hidrolize ATP-a nastaje ciklički adenozin monofosfat (cAMP) koji aktivira cAMP-ovisne protein kinaze koje fosforiliraju stanične proteine. To mijenja aktivnost proteina i procese koje oni reguliraju. Prema djelovanju na aktivnost adenilat ciklaze G proteini se dijele na G s proteine ​​koji stimuliraju adenilat ciklazu i G i proteine ​​koji inhibiraju ovaj enzim. Primjer receptora koji stupaju u interakciju s Gs proteinima su β1-adrenergički receptori (posreduju stimulirajući učinak na srce simpatičke inervacije), a receptori koji stupaju u interakciju s Gi proteinima su M2-kolinergički receptori (posreduju inhibicijski učinak na srce parasimpatičke inervacije). Ovi receptori su lokalizirani u membrani kardiomiocita.

Uz stimulaciju β1-adrenergičkih receptora, povećava se aktivnost adenilat ciklaze i povećava se sadržaj cAMP u kardiomiocitima. Kao rezultat toga, aktivira se protein kinaza, koja fosforilira kalcijeve kanale membrana kardiomiocita. Kroz te kanale ioni kalcija ulaze u stanicu. Povećava se ulazak Ca 2+ u stanicu, što dovodi do povećanja automatizma sinusnog čvora i ubrzanja rada srca. Intracelularni učinci suprotnog smjera razvijaju se stimulacijom M2-kolinergičkih receptora kardiomiocita, što rezultira smanjenjem automatizma sinusnog čvora i otkucaja srca.

Gq proteini stupaju u interakciju s fosfolipazom C, uzrokujući njezinu aktivaciju. Primjer receptora povezanih s Gq proteinom su adrenergički receptori vaskularnih glatkih mišićnih stanica (posredujući učinak simpatičke inervacije na krvne žile). Stimulacija ovih receptora povećava aktivnost fosfolipaze C. Fosfolipaza C hidrolizira fosfatidilinozitol-4,5-difosfat staničnih membrana uz stvaranje hidrofilne tvari inozitol-1,4,5-trifosfata, koja stupa u interakciju s kalcijevim kanalima sarkoplazme retikulum stanice i uzrokuje otpuštanje Ca 2+ u citoplazmu. S povećanjem koncentracije Ca 2+ u citoplazmi glatkih mišićnih stanica, povećava se brzina stvaranja kompleksa Ca 2+ -kalmodulin, koji aktivira kinazu lakog lanca miozina. Ovaj enzim fosforilira lake lance miozina, što olakšava interakciju aktina s miozinom, te dolazi do kontrakcije glatkih mišića krvnih žila.

Receptori u interakciji s G-proteinima također uključuju dopaminske receptore, neke podtipove serotoninskih (5-HT) receptora, opioidne receptore, histaminske receptore, receptore za većinu peptidnih hormona itd.

unutarstanični receptori su topljivi citosolni ili nuklearni proteini koji posreduju u regulatornom djelovanju tvari za DNA transkripciju. Ligandi intracelularnih receptora su lipofilne tvari (steroidni i hormoni štitnjače, vitamini A, D).

Interakcija liganda (na primjer, glukokortikoida) s citosolnim receptorima uzrokuje njihovu konformacijsku promjenu, kao rezultat toga, kompleks supstanca-receptor prelazi u jezgru stanice, gdje se veže na određene regije molekule DNA. Dolazi do promjene (aktivacije ili potiskivanja) transkripcije gena koji kodiraju sintezu različitih funkcionalno aktivnih proteina (enzima, citokina itd.). Povećanje (ili smanjenje) sinteze enzima i drugih proteina dovodi do promjene biokemijskih procesa u stanici i pojave farmakoloških učinaka. Dakle, glukokortikoidi, aktiviranjem gena odgovornih za sintezu enzima glukoneogeneze, potiču sintezu glukoze, što pridonosi razvoju hiperglikemije. Kao rezultat potiskivanja gena koji kodiraju sintezu citokina, molekula međustanične adhezije, ciklooksigenaze, glukokortikoidi imaju imunosupresivni i protuupalni učinak. Farmakološki

učinci tvari u njihovoj interakciji s unutarstaničnim receptorima razvijaju se polagano (tijekom nekoliko sati ili čak dana).

Interakcija s nuklearnim receptorima karakteristična je za hormone štitnjače, vitamine A (retinoide) i D. Otkrivena je nova podvrsta nuklearnih receptora - receptore aktivirane proliferatorima peroksizoma. Ovi receptori uključeni su u regulaciju metabolizma lipida i drugih metaboličkih procesa i mete su za klofibrat (lijek za snižavanje lipida).

B. Vezanje tvari za receptor. Pojam afiniteta

Da bi lijek djelovao na receptor, mora se za njega vezati. Kao rezultat, formira se kompleks "tvar-receptor". Formiranje takvog kompleksa provodi se uz pomoć međumolekularnih veza. Postoji nekoliko vrsta takvih veza.

Kovalentne veze su najjača vrsta međumolekulskih veza. Nastaju između dva atoma zbog zajedničkog para elektrona. Kovalentne veze najčešće pružaju nepovratno vezanje tvari, ali nisu tipični za interakciju lijekova s ​​receptorima.

Ionske veze su manje jake i nastaju između skupina koje nose suprotne naboje (elektrostatska interakcija).

Ion-dipolne i dipol-dipolne veze bliske su po karakteru ionske veze. U električki neutralnim molekulama lijekova koje ulaze u električno polje staničnih membrana ili su okružene ionima dolazi do stvaranja induciranih dipola. Ionske i dipolne veze karakteristične su za interakciju lijekova s ​​receptorima.

Vodikove veze imaju vrlo značajnu ulogu u interakciji lijekova s ​​receptorima. Atom vodika može vezati atome kisika, dušika, sumpora, halogena. Vodikove veze su slabe, za njihov nastanak potrebno je da molekule budu međusobno udaljene ne više od 0,3 nm.

Van der Waalsove veze su najslabije veze koje se stvaraju između bilo koja dva atoma ako su udaljeni ne više od 0,2 nm. Kako se udaljenost povećava, te veze slabe.

Hidrofobne veze nastaju tijekom međudjelovanja nepolarnih molekula u vodenom mediju.

Izraz afinitet koristi se za karakterizaciju vezanja tvari na receptor.

Afinitet (od lat. affinis- srodno) - sposobnost tvari da se veže na receptor, što rezultira stvaranjem kompleksa "tvar-receptor". Osim toga, izraz "afinitet" se koristi za karakterizaciju snage vezanja tvari na receptor (tj. trajanje postojanja kompleksa "tvar-receptor"). Kvantitativna mjera afiniteta kao jakosti vezanja tvari na receptor je konstanta disocijacije(Za d).

Konstanta disocijacije jednaka je koncentraciji tvari pri kojoj je polovica receptora u danom sustavu vezana za tvar. Ovaj pokazatelj se izražava u molovima / l (M). Između afiniteta i konstante disocijacije postoji obrnuto proporcionalan odnos: što je manji K d, to je afinitet veći. Na primjer, ako DO d supstanca A je 10 -3 M, a K d supstance B je 10 -10 M, afinitet supstance B je veći od afiniteta supstance A.

B. Unutarnje djelovanje ljekovitih tvari. Pojam agonista i antagonista receptora

Tvari koje imaju afinitet mogu imati intrinzičnu aktivnost.

Unutarnja aktivnost - sposobnost tvari da u interakciji s receptorom stimulira i tako izazove određene učinke.

Ovisno o prisutnosti unutarnje aktivnosti, lijekovi se dijele na agonisti I antagonisti receptore.

Agonisti (od grč. agonisti- suparnik agona- hrvanje) ili mimetici- tvari s afinitetom i unutarnjom aktivnošću. U interakciji sa specifičnim receptorima, oni ih stimuliraju, tj. uzrokuju promjene u konformaciji receptora, što rezultira lancem biokemijskih reakcija i razvojem određenih farmakoloških učinaka.

Puni agonisti, u interakciji s receptorima, uzrokuju maksimalni mogući učinak (imaju maksimalnu unutarnju aktivnost).

Parcijalni agonisti u interakciji s receptorima izazivaju učinak manji od maksimalnog (nemaju maksimalnu unutarnju aktivnost).

Antagonisti (od grč. antagonizam- rivalstvo, anti- protiv, agona- borba) - tvari s afinitetom, ali bez unutarnje aktivnosti. Vežući se za receptore sprječavaju djelovanje endogenih agonista (neurotransmitera, hormona) na te receptore. Stoga se antagonisti nazivaju i blokatori receptora. Farmakološki učinci antagonista posljedica su eliminacije ili slabljenja djelovanja endogenih agonista ovih receptora. U ovom slučaju postoje učinci suprotni učincima agonista. Dakle, acetilkolin uzrokuje bradikardiju, a antagonist M-kolinergičkih receptora atropin, eliminirajući učinak acetilkolina na srce, povećava broj otkucaja srca.

Ako antagonisti zauzimaju ista vezna mjesta kao i agonisti, oni mogu istisnuti jedni druge iz vezanja za receptore. Ova vrsta antagonizma naziva se konkurentski antagonizam, a antagonisti se nazivaju kompetitivni antagonisti i. Kompetitivni antagonizam ovisi o relativnom afinitetu konkurentskih tvari za određeni receptor i njihovoj koncentraciji. Pri dovoljno visokim koncentracijama, čak i tvar s niskim afinitetom može istisnuti tvar s višim afinitetom iz vezanja na receptor. Zato u kompetitivnom antagonizmu, učinak agonista može se u potpunosti obnoviti povećanjem njegove koncentracije u mediju. Kompetitivni antagonizam često se koristi za uklanjanje toksičnih učinaka lijekova.

Djelomični antagonisti također se mogu natjecati s potpunim agonistima za vezna mjesta. Istiskujući potpune agoniste iz vezanja na receptore, djelomični agonisti smanjuju njihove učinke i stoga se mogu koristiti umjesto antagonista u kliničkoj praksi. Na primjer, u liječenju hipertenzije koriste se parcijalni agonisti β-adrenergičkih receptora (pindolol) kao i antagonisti ovih receptora (propranolol, atenolol).

Nekompetitivni antagonizam se razvija kada antagonist zauzima takozvana alosterična vezna mjesta na receptorima (područja makromolekule koja nisu vezna mjesta za agonist, ali reguliraju aktivnost receptora). Nekompetitivni antagonisti mijenjaju konformaciju receptora

tako da gube sposobnost interakcije s agonistima. U isto vrijeme, povećanje koncentracije agonista ne može dovesti do potpunog obnavljanja njegovog učinka. Nekompetitivni antagonizam javlja se i u slučaju ireverzibilnog (kovalentnog) vezanja tvari na receptor.

Neki lijekovi kombiniraju sposobnost stimulacije jednog podtipa receptora i blokiranja drugog. Takve se tvari nazivaju antagonističkim agonistima (na primjer, butorfanol je µ antagonist i κ agonist opioidnih receptora).

Druge mete droge

Ostale "mete" uključuju ionske kanale, enzime, transportne proteine.

ionski kanali. Jedna od glavnih "meta" za lijekove su naponski ionski kanali koji selektivno provode Na +, Ca 2+, K + i druge ione kroz staničnu membranu. Za razliku od ionskih kanala upravljanih receptorima, koji se otvaraju kada tvar stupa u interakciju s receptorom, ti kanali su regulirani akcijskim potencijalom (otvoreni su kada je stanična membrana depolarizirana). Lijekovi mogu ili blokirati naponske ionske kanale i tako poremetiti protok iona kroz njih, ili aktivirati, t.j. olakšavaju prolaz ionskih struja. Većina lijekova blokira ionske kanale.

Lokalni anestetici blokiraju naponski ovisne Na + kanale. Mnogi antiaritmici (kinidin, lidokain, prokainamid) također pripadaju blokatorima Na + -kanala. Neki antiepileptički lijekovi (fenitoin, karbamazepin) također blokiraju naponski ovisne Na+ kanale, a s tim je povezano i njihovo antikonvulzivno djelovanje. Blokatori natrijevih kanala remete ulazak Na+ u stanicu i time sprječavaju depolarizaciju stanične membrane.

Vrlo učinkoviti u liječenju mnogih kardiovaskularnih bolesti (hipertenzija, srčane aritmije, angina pektoris) bili su blokatori Ca2+-kanala (nifedipin, verapamil i dr.). Ioni kalcija sudjeluju u mnogim fiziološkim procesima: u kontrakciji glatkih mišića, stvaranju impulsa u sinoatrijalnom čvoru i provođenju ekscitacije kroz atrioventrikularni čvor, agregaciji trombocita itd. Blokatori sporog kalcija

kanali sprječavaju ulazak kalcijevih iona u stanicu kroz naponski ovisne kanale i uzrokuju opuštanje glatkih mišića krvnih žila, smanjenje brzine otkucaja srca i AV provođenja te ometaju agregaciju trombocita. Neki blokatori kalcijevih kanala (nimodipin, cinarizin) uglavnom proširuju moždane žile i imaju neuroprotektivni učinak (spriječavaju ulazak viška Ca 2+ u neurone).

Kao lijekovi koriste se i aktivatori i blokatori kalijevih kanala. Aktivatori kalijevih kanala (minoksidil) korišteni su kao antihipertenzivi. Oni doprinose oslobađanju iona kalija iz stanice, što dovodi do hiperpolarizacije stanične membrane i smanjenja tonusa glatkih mišića krvnih žila. Kao rezultat toga, dolazi do smanjenja krvnog tlaka. Lijekovi koji blokiraju naponski ovisne kalijeve kanale (amiodaron, sotalol) našli su primjenu u liječenju srčanih aritmija. Sprječavaju otpuštanje K+ iz kardiomiocita, zbog čega povećavaju trajanje akcijskog potencijala i produžuju učinkovito refraktorno razdoblje (ERP). Blokada ATP-ovisnih kalijevih kanala u β-stanicama gušterače dovodi do povećanja izlučivanja inzulina; blokatori ovih kanala (derivati ​​sulfonilureje) koriste se kao antidijabetici.

Enzimi. Mnogi lijekovi su inhibitori enzima. MAO inhibitori ometaju metabolizam (oksidacijska deaminacija) kateholamina (norepinefrin, dopamin, serotonin) i povećavaju njihov sadržaj u središnjem živčanom sustavu. Na ovom se principu temelji djelovanje antidepresiva - MAO inhibitora (na primjer, nialamid). Mehanizam djelovanja nesteroidnih protuupalnih lijekova povezan je s inhibicijom ciklooksigenaze, kao rezultat toga, smanjuje se biosinteza prostaglandina E 2 i I 2 i razvija se proupalni učinak. Inhibitori acetilkolinesteraze (antikolinesterazni agensi) sprječavaju hidrolizu acetilkolina i povećavaju njegov sadržaj u sinaptičkoj pukotini. Pripravci ove skupine koriste se za povećanje tonusa glatkih mišićnih organa (GIT, mjehur) i skeletnih mišića.

Transportni sustavi. Lijekovi mogu djelovati na transportne sustave (transportne proteine) koji prenose molekule određenih tvari ili iona kroz stanične membrane. Na primjer, triciklički antidepresivi blokiraju transportne proteine ​​koji nose norepinefrin i serotonin kroz presinaptičku membranu.

rana živčanog završetka (blokirati obrnuti neuronski unos norepinefrina i serotonina). Srčani glikozidi blokiraju K+-ATPazu membrana kardiomiocita, koja prenosi Na+ iz stanice u zamjenu za K+.

Moguće su i druge "mete" na koje lijekovi mogu djelovati. Da, antacidi neutraliziraju klorovodična kiselinaželuca, koriste se kod povećane kiselosti želučanog soka (hiperacidni gastritis, čir na želucu).

Obećavajuća "meta" za lijekove su geni. Uz pomoć selektivno djelujućih lijekova moguće je izravno utjecati na funkciju pojedinih gena.