Nuspojave Razvoj nuspojava jedna je od najčešćih i najtežih posljedica samoliječenja. Alergijske reakcije do anafilaktičkog šoka, mučnine, bolova u trbuhu, povraćanja, tečna stolica, zatvor, tahikardija, bol u predjelu srca, skokovi

“Neželjeni efekti” metode Nakon uspješno završenog kursa oslobađanja od alkoholizma i pušenja, čekala me je nagrada iznenađenja: “Htjela bih da dobijem na težini koju sam imala sa 24 godine”, rekla je moja junakinja. Imalo je o čemu razmišljati. Jedno vrijeme, nakon što sam prestao pušiti, ja sam

lekovite supstance, utičući organizam, izazivaju promjene u radu pojedinih organa i sistema. Na primjer, ljekovite tvari mogu pojačati srčane kontrakcije, otkloniti bronhospazam, povećati krvni tlak, ukloniti strah i mentalnu napetost, smanjiti bol, potaknuti mentalnu aktivnost itd. Takve promjene uzrokovane ljekovitim supstancama nazivaju se "farmakološkim djelovanjem".

Svaki lijek ima specifično farmakološko djelovanje. U svakom slučaju, samo određeni efekti lijeka se koriste u terapeutske svrhe. Takvi efekti se nazivaju glavnim farmakološkim efektima. Preostali (neiskorišteni, nepoželjni) farmakološki efekti se nazivaju nuspojavama.

Neprihvatljivo je koristiti bilo koji lijek bez znanja o svim njegovim farmakoloških efekata. Dakle, da biste koristili efedrin za bronhijalna astma Nije dovoljno znati da efedrin širi bronhije. Ovaj lek takođe povećava automatizam srca (kontraindikovano kod tahiaritmija), povećava krvni pritisak (kontraindikovano kod hipertenzije), stimuliše centralni nervni sistem (efedrin ne treba davati noću, jer može izazvati nesanicu).

Različite supstance mogu izazvati isti farmakološki efekat na različite načine. Na primjer, za snižavanje krvnog tlaka možete smanjiti rad srca, proširiti krvne žile, smanjiti volumen krvne plazme. Zauzvrat, ove mogućnosti se mogu implementirati na različite načine. Dakle, moguće je proširiti krvne žile djelovanjem direktno na glatke mišiće krvnih žila ili blokiranjem vazokonstriktivnog efekta simpatičke inervacije. Potonje se može postići blokiranjem simpatičkih ganglija, završetaka simpatičkih živaca ili receptora krvnih žila na koje se prenosi ekscitacija simpatičkog nervnog sistema.

Načini na koje lijekovi izazivaju određene farmakološke efekte nazivaju se "mehanizmi djelovanja".

Većina lekovite supstance stimulira ili inhibira funkcije određenih organa djelujući na njihove specifične receptore. Takvi receptori su najčešće proteinski molekuli s kojima su ove funkcije povezane. Primjeri specifičnih receptora mogu biti holinergički receptori, adrenoreceptori, opijatni receptori, itd. Enzimi su posebna vrsta specifičnih receptora. Na primjer, za antiholinesterazne agense, specifični receptor je acetilholinesteraza.

Promjene koje su direktno povezane s djelovanjem supstanci na specifične receptore nazivaju se "primarna farmakološka reakcija". Primarna farmakološka reakcija može biti početak čitavog niza reakcija koje dovode do stimulacije ili inhibicije određenih fizioloških funkcija, odnosno farmakoloških efekata karakterističnih za datu ljekovitu supstancu.

Pojedinačni lijekovi djeluju nezavisno od bilo kojih specifičnih receptora.

Mehanizmi djelovanja različitih lijekova proučavani su u različitom stepenu. U suštini, ne može se tvrditi da je mehanizam djelovanja bilo koje supstance savršeno poznat. Stoga je u toku proučavanje mehanizama djelovanja lijekova. Istovremeno, ideje o mehanizmu djelovanja određene ljekovite tvari mogu ne samo postati detaljnije, već se i značajno promijeniti. Istovremeno, poznavanje mehanizama djelovanja lijekova pruža neprocjenjivu pomoć za njihovu pravilnu upotrebu.

sindrom "krade".»).

Istovremeno, interakcija lijekova može poremetiti distribuciju lijekova, doprinijeti povećanju koncentracije u jednom području i smanjenju u drugom, što je ispunjeno ne samo smanjenjem ozbiljnosti učinka, već i mogućnost razvoja nuspojava (upotreba antispazmodika dovodi do preraspodjele krvotoka i smanjenja isporuke lijeka u područje opskrbljeno krvlju). sklerotična žila - sindrom "krade".»).

• Lijekovi mogu direktno djelovati u plazmi (protamin i heparin, deferoksamin i željezo, dimerkaprol i arsen).

• Interakcija za mjesta vezivanja s proteinima plazme.

Kada se koriste dva ili više lijekova, od kojih jedan ima manji afinitet prema proteinu, isti se istiskuje. Ako je lijek aktivan, tada može istisnuti prethodno primijenjeni lijek s mjesta vezanja proteina, a zatim se koncentracija slobodne frakcije prvog lijeka povećava s povećanom farmakološkom aktivnošću. Na primjer: salicilati, butadion, klofibrat istiskuju antikoagulanse indirektnog djelovanja iz veze s proteinom i povećavaju učestalost unutrašnjih krvarenja.

Neželjeni efekti

Neželjeni efekti češće se razvijaju ako se zamjenski lijek koristi povremeno ili u različitim dozama, a posebno će biti izražen ako trebate pažljivo pratiti koncentraciju jednog od lijekova u plazmi. Može doći do klinički važnih posljedica ako se antikoagulansi ili oralni hipoglikemijski agensi pomaknu iz vezivanja za proteine.

• konkurentsko istiskivanje može se pojaviti i na nivou proteina tkiva. Kinidin istiskuje digoksin s mjesta veze s njima. Osim toga, smanjuje bubrežno izlučivanje digoksina, tako da postoji rizik od povećane toksičnosti digoksina ako se kinidin dodatno daje bez odgovarajućeg smanjenja doze digoksina.

• Poznato je više od 300 lijekova koji mogu utjecati na metabolizam u jetri, inhibirajući ili stimulirajući aktivnost hepatocita.

Induktori enzima . Induktori jetrenih enzima su hipnotici (barbiturati, hloral hidrat), sredstva za smirenje (diazepam, hlordiazepoksid), antipsihotici (hlorpromazin, triftazin), antikonvulzivi (difenin), antiinflamatorni lekovi (amidopirin butadion), suplementi kafe, alkohol. U malim dozama neki lijekovi (fenobar6ital, butadion) mogu stimulirati vlastiti metabolizam (autoindukcija).

Inhibitori enzima . Lijekovi koji inhibiraju aktivnost jetrenih enzima uključuju narkotičke analgetike, neke antibiotike, antidepresive. Kao rezultat primjene kombinacije lijekova, od kojih jedan inhibira enzime jetre, usporava se metabolizam drugog lijeka, povećava se njegova koncentracija u krvi i povećava rizik od neželjenih reakcija. Dakle, antagonist histaminskih H-receptora cimetidin ovisno o dozi inhibira aktivnost jetrenih enzima i usporava metabolizam indirektnih antikoagulanata, što povećava vjerojatnost krvarenja, kao i β-blokatora, što dovodi do teške bradikardije i arterijske hipotenzije.

Zajedničkom primjenom dva lijeka, od kojih jedan inducira enzime jetre, a drugi se metabolizira u jetri, doza potonjeg mora se povećati, a ako se induktor poništi, treba je smanjiti. Klasičan primjer takve interakcije je kombinacija indirektnih antikoagulansa i fenobarbitala. Dokazano je da je u 14% slučajeva uzrok krvarenja tokom liječenja antikoagulansima ukidanje lijekova koji indukuju mikrozomalne enzime jetre.

• Sposobnost nekih lijekova da poremete metabolizam drugih ponekad se posebno koristi u medicinskoj praksi. Na primjer, teturam se koristi u liječenju alkoholizma. Ovaj lijek blokira metabolizam etilnog alkohola u fazi acetaldehida, čije nakupljanje uzrokuje nelagodu.

glavni mehanizam

glavni mehanizam uzimaju se u obzir interakcije lijekova u bubrezima konkurencija između slabih kiselina i slabih baza za mehanizme aktivnog tubularnog transporta . Zbog činjenice da na stepen jonizacije neke supstance u velikoj meri utiče kiselost rastvora, pH fluktuacije izazvane drugim lekovima (povećanje pH natrijum bikarbonatom i njegovo snižavanje askorbinskom kiselinom) mogu značajno promeniti izlučivanje lekova.

• Dakle, s alkalnom reakcijom urina, ukupni klirens "kiselih" lijekova (butadion, barbiturati, CAA) se povećava. Stoga se u liječenju CAA (serumski amiloid A) preporučuje alkalno pijenje kako bi se spriječio razvoj njihovih nuspojava (kristalurija). Ova činjenica se često koristi u praksi za liječenje trovanja barbituratima.

sinergija antagonizam .

• Ovisno o konačnom rezultatu interakcije lijekova, razlikuju se sljedeće opcije: sinergija (senzibilizacija, aditivno djelovanje, sumiranje, potenciranje); antagonizam .

• Promjena konačnog terapijskog efekta sa različitim opcijama interakcije dva lijeka (A i B) može se predstaviti kao:

• senzibilizacija i aditivno djelovanje ( A ili B);

• sumiranje ( A + B = AB);

• potenciranje ( A + B > AB);

• antagonizam ( A + B).

Sinergija

• Sinergija - jednosmjerno djelovanje dva ili više lijekova, koje pruža izraženije farmakološko djelovanje od djelovanja svakog lijeka posebno. Dijeli se na:

• 1. Senzibilizirajuće djelovanje karakterizira činjenica da jedan lijek iz različitih razloga, ne ometajući mehanizam djelovanja, pojačava djelovanje drugog (inzulin i glukoza podstiču prodiranje kalijuma u ćeliju, vitamin C, kada se daje istovremeno sa preparatima gvožđa, povećava koncentracija potonjeg u krvnoj plazmi, itd.).

• 2. Sumiranje - učinak kombinacije lijekova jednak je zbiru učinaka svake od komponenti (imenovanje furosemida i uregita u CCC).

3. Aditivno djelovanje

• 3. Aditivno djelovanje - farmakološki učinak kombinacije lijekova je izraženiji od učinka jedne od komponenti, ali manji od očekivanog efekta njihovog zbira (na primjer, kombinirana primjena furosemida i tiazida, nitroglicerina s β-adrenergičkim blokatorima kod IHD-a , β-adrenergički stimulansi i teofilin u BA).

• 4. Potenciranje - krajnji efekat kombinacije lekova je veći po težini od zbira efekata svake komponente (prednizolon i norepinefrin u šoku, prednizolon i eufilin u astmatičnom statusu, kaptopril, β-blokator i nifedipin kod renalne arterijske hipertenzije).

• Antagonizam - interakcija lijekova, koja dovodi do slabljenja ili nestanka dijela farmakoloških svojstava jednog ili više lijekova. (amilorid blokira kaliuretski efekat tiazidnih diuretika, itd.).

Ova vrsta interakcije se događa izvan tijela. Nastaje kao rezultat fizičko-hemijskih reakcija lijekova kada se koriste zajedno (alkalije i kiseline). Kao rezultat farmaceutske interakcije, može doći do stvaranja taloga, promjene u rastvorljivosti, boji, mirisu, kao i glavnih farmakoloških svojstava lijeka. Istovremeno, aktivnost komponenti smjese se smanjuje ili nestaje, ili se pojavljuju nova svojstva, ponekad toksična. Najčešća interakcija se javlja kod upotrebe neracionalnih recepata (u mješavinama, kompleksnim prašcima).

• Često, lijekovi međusobno djeluju u otopinama za infuziju ( nekompatibilnost). Glavni faktor koji uzrokuje nekompatibilnost je promjena pH vrijednosti. Koncentracija lijekova u njemu također utječe na stabilnost otopine (što je veća koncentracija ampicilina, to je njegova otopina stabilnija).

• Postoje dvije vrste inkompatibilnosti lijekova:

• farmaceutska nekompatibilnost i

• farmakološka nekompatibilnost.

• Farmaceutska nekompatibilnost lijekova - potpuni ili djelomični gubitak terapijskog učinka lijeka, koji nastaje tijekom njegove proizvodnje ili skladištenja kao rezultat interakcije sastojaka koji čine lijek.

Farmakološka nekompatibilnost lijekova Uzrokuje ga kombinacija ljekovitih supstanci koje djeluju antagonistički ili međusobno pojačavaju nuspojave ili toksične efekte jedne druge. Farmakološka nekompatibilnost medicinskih supstanci u mnogim slučajevima isključuje mogućnost njihove istovremene primjene. Nekompatibilne kombinacije lijekova čine lijek terapeutski inferiornim, au nekim slučajevima čak i opasnim po život pacijenta.

Poglavlje 2 Farmakodinamika

Farmakodinamika uključuje koncepte farmakoloških efekata, lokalizacije djelovanja i mehanizama djelovanja lijekova (tj. ideje o tome kako, gdje i kako lijekovi djeluju u tijelu). Farmakodinamika također uključuje koncept tipova djelovanja lijeka.

2.1. Farmakološki efekti, lokalizacija i mehanizmi djelovanja ljekovitih supstanci

Farmakološki efekti - promjene u funkciji organa i sistema tijela uzrokovane lijekovima. Farmakološki učinci lijekova uključuju, na primjer, povećanje broja otkucaja srca, smanjenje krvnog tlaka, povećanje praga osjetljivosti na bol, smanjenje tjelesne temperature, produženje trajanja sna, eliminaciju zabluda i halucinacija, itd. Svaka tvar, u pravilu, uzrokuje niz specifičnih farmakoloških učinaka karakterističnih za nju. Istovremeno, neki farmakološki efekti lijekova su korisni - zahvaljujući njima, lijekovi se koriste u medicinskoj praksi (glavni efekti),

a drugi se ne koriste i, štaviše, nepoželjni su (nuspojave).

Za mnoge supstance su poznata mesta njihovog preovlađujućeg delovanja u organizmu – tj. lokalizacija akcije. Neke supstance uglavnom deluju na određene strukture mozga (antiparkinsonici, antipsihotici), druge uglavnom deluju na srce (srčani glikozidi).

Zahvaljujući modernim metodološkim tehnikama, moguće je odrediti lokalizaciju djelovanja tvari ne samo na sistemskom i organskom, već i na ćelijskom i molekularnom nivou. Na primjer, srčani glikozidi djeluju na srce (na nivou organa), na kardiomiocite ( ćelijski nivo), na Na + -, K + -ATPazi membrana kardiomiocita (molekularni nivo).

Isti farmakološki efekti mogu se proizvesti na različite načine. Dakle, postoje supstance koje uzrokuju sniženje krvnog pritiska smanjenjem sinteze angiotenzina II (ACE inhibitori), ili blokiranjem ulaska Ca 2+ u ćelije glatkih mišića (blokatori naponsko zavisnih kalcijumskih kanala) ili smanjenjem oslobađanje norepinefrina iz završetaka simpatičkih nerava (simpatolitici). Načini na koje lijekovi izazivaju farmakološke efekte definirani su kao mehanizmi djelovanja.

Farmakološki efekti većine lijekova uzrokovani su njihovim djelovanjem na određene molekularne supstrate, takozvane "mete".

Glavne molekularne "mete" za lijekove uključuju receptore, jonske kanale, enzime i transportne sisteme.

Receptori

A. Osobine i vrste receptora. Interakcija receptora sa enzimima i jonskim kanalima

Receptori su funkcionalno aktivne makromolekule ili njihovi fragmenti (uglavnom proteinski molekuli - lipoproteini, glikoproteini, nukleoproteini itd.). Kada su supstance (ligandi) u interakciji sa receptorima, dolazi do lanca biohemijskih reakcija koje dovode do razvoja određenih

farmakoloških efekata. Receptori služe kao mete za endogene ligande (neurotransmitere, hormone i druge endogene biološki aktivne supstance), ali mogu da stupaju u interakciju i sa egzogenim biološki aktivnim supstancama, uključujući lekove. Receptori stupaju u interakciju samo sa određenim supstancama (imaju određenu hemijsku strukturu i prostornu orijentaciju), tj. su selektivni, pa se stoga i nazivaju specifičnih receptora.

Receptori nisu stabilne, trajne ćelijske strukture. Njihov broj se može povećati zbog prevlasti sinteze receptorskih proteina ili smanjiti zbog prevlasti procesa njihove degradacije. Osim toga, receptori mogu izgubiti svoju funkcionalnu aktivnost (desenzibilizacija), kao rezultat, kada receptor stupi u interakciju s ligandom, ne dolazi do biokemijskih reakcija koje dovode do farmakološkog efekta. Svi ovi procesi regulirani su koncentracijom liganda i trajanjem njegovog djelovanja na receptore. Uz produženo izlaganje ligandu, razvija se desenzibilizacija receptora i/ili smanjenje njihovog broja. (regulacija prema dolje), i obrnuto, odsustvo liganda (ili smanjenje njegove koncentracije) dovodi do povećanja broja receptora (up-regulation).

Receptori mogu biti locirani u ćelijskoj membrani (membranski receptori) ili unutar ćelije - u citoplazmi ili jezgru (unutarćelijski receptori) (slika 2-1).

membranskih receptora. Membranski receptori imaju ekstracelularne i intracelularne domene. Ekstracelularni domen ima vezna mjesta za ligande (supstance koje stupaju u interakciju s receptorima). Intracelularni domeni stupaju u interakciju sa efektorskim proteinima (enzimima ili jonskim kanalima) ili sami imaju enzimsku aktivnost.

Poznata su tri tipa membranskih receptora.

1. Receptori koji su direktno povezani sa enzimima. Pošto intracelularni domen ovih receptora pokazuje enzimsku aktivnost, oni se nazivaju i enzimski receptori ili katalitički receptori. Većina receptora u ovoj grupi ima tirozin kinaza aktivnost. Kada se receptor veže za supstancu, aktivira se tirozin kinaza, koja fosforilira intracelularne proteine ​​i tako mijenja njihovu aktivnost. Ovi receptori uključuju receptore za insulin, neke faktore rasta i citokine. Poznati su receptori koji su direktno povezani sa gvanilat ciklazom (kada su izloženi atrijskom natriuretskom faktoru, aktivira se gvanilat ciklaza i povećava se sadržaj cikličkog gvanozin monofosfata u ćelijama).

2. Receptori koji su direktno povezani sa jonskim kanalima sastoje se od nekoliko podjedinica koje prodiru kroz ćelijsku membranu i formiraju jonski kanal. Kada se supstanca veže za ekstracelularnu domenu receptora, otvaraju se jonski kanali, što rezultira promjenom permeabilnosti ćelijskih membrana za različite ione. Ovi receptori uključuju H-holinergičke receptore, receptore gama-aminobuterne kiseline (GABA) podtip A, glicinske receptore i glutamatne receptore.

N-holinergički receptor se sastoji od pet podjedinica koje prodiru kroz ćelijsku membranu. Kada se dva molekula acetilholina vežu za dvije α-podjedinice receptora, otvara se natrijumski kanal i joni natrijuma ulaze u ćeliju, uzrokujući depolarizaciju ćelijske membrane (kod skeletnih mišića to dovodi do mišićne kontrakcije).

GABA A receptori su direktno povezani sa hloridnim kanalima. Kada receptori interaguju sa GABA, hloridni kanali se otvaraju i hloridni joni ulaze u ćeliju, uzrokujući

hiperpolarizacija ćelijske membrane (ovo dovodi do pojačanih inhibitornih procesa u centralnom nervnom sistemu). Glicinski receptori funkcionišu na isti način. 3. Receptori u interakciji sa G-proteinima. Ovi receptori stupaju u interakciju sa enzimima i jonskim kanalima ćelija preko intermedijarnih proteina (G proteini - proteini koji vezuju gvanozin trifosfat (GTP). Kada supstanca deluje na receptor, α-podjedinica G-proteina se vezuje za gvanozin trifosfat. U ovom slučaju, G-protein-gvanozin trifosfatni kompleks stupa u interakciju sa enzimima ili ionskim kanalima. Po pravilu, jedan receptor je vezan za nekoliko G proteina, a svaki G protein može istovremeno komunicirati sa nekoliko molekula enzima ili nekoliko jonskih kanala. Kao rezultat takve interakcije dolazi do povećanja (pojačanja) efekta.

Interakcija G-proteina sa adenilat ciklazom i fosfolipazom C je dobro proučavana.

Adenilat ciklaza je enzim vezan za membranu koji hidrolizira ATP. Kao rezultat hidrolize ATP-a nastaje ciklički adenozin monofosfat (cAMP), koji aktivira cAMP zavisne proteinske kinaze koje fosforiliraju ćelijske proteine. To mijenja aktivnost proteina i procese koje oni reguliraju. Prema učinku na aktivnost adenilat ciklaze, G proteini se dijele na G s proteine ​​koji stimuliraju adenilat ciklazu i G i proteine ​​koji inhibiraju ovaj enzim. Primjer receptora koji stupaju u interakciju s G s proteinima su β 1 -adrenergički receptori (posreduju stimulativno djelovanje na srce simpatičke inervacije), a receptori koji stupaju u interakciju s G i proteinima su M 2 -holinergički receptori (posreduju inhibicijski učinak na srce parasimpatičke inervacije). Ovi receptori su lokalizovani u membrani kardiomiocita.

Uz stimulaciju β1-adrenergičkih receptora povećava se aktivnost adenilat ciklaze i povećava sadržaj cAMP u kardiomiocitima. Kao rezultat toga, aktivira se protein kinaza, koja fosforilira kalcijumske kanale membrana kardiomiocita. Kroz ove kanale, joni kalcijuma ulaze u ćeliju. Povećava se ulazak Ca 2+ u ćeliju, što dovodi do povećanja automatizma sinusnog čvora i povećanja broja otkucaja srca. Intracelularni efekti suprotnog smjera razvijaju se stimulacijom M2-holinergičkih receptora kardiomiocita, što rezultira smanjenjem automatizma sinusnog čvora i srčanog ritma.

Gq proteini stupaju u interakciju sa fosfolipazom C, uzrokujući njenu aktivaciju. Primjer receptora vezanih za Gq protein su adrenergični receptori vaskularnih glatkih mišićnih ćelija (posredujući u efektu simpatičke inervacije na krvne žile). Stimulacija ovih receptora povećava aktivnost fosfolipaze C. Fosfolipaza C hidrolizira fosfatidilinozitol-4,5-difosfat ćelijskih membrana sa stvaranjem hidrofilne supstance inozitol-1,4,5-trifosfat, koja stupa u interakciju sa kalcijumovim kanalima u lancu. retikuluma ćelije i izaziva oslobađanje Ca 2+ u citoplazmu. Sa povećanjem koncentracije Ca 2+ u citoplazmi glatkih mišićnih ćelija, povećava se brzina formiranja kompleksa Ca 2+ -kalmodulina, koji aktivira kinazu lakog lanca miozina. Ovaj enzim fosforiliše lake lance miozina, što olakšava interakciju aktina sa miozinom i dolazi do kontrakcije glatkih mišića krvnih sudova.

Receptori koji stupaju u interakciju s G-proteinima također uključuju dopaminske receptore, neke podtipove serotoninskih (5-HT) receptora, opioidne receptore, histaminske receptore, receptore za većinu peptidnih hormona, itd.

intracelularnih receptora su topljivi citosolni ili nuklearni proteini koji posreduju u regulacijskom djelovanju supstanci za transkripciju DNK. Ligandi intracelularnih receptora su lipofilne supstance (steroidni i tiroidni hormoni, vitamini A, D).

Interakcija liganda (na primjer, glukokortikoida) s citosolnim receptorima uzrokuje njihovu konformacijsku promjenu, kao rezultat toga, kompleks supstanca-receptor prelazi u jezgro ćelije, gdje se vezuje za određene regije molekule DNK. Dolazi do promjene (aktivacije ili represije) transkripcije gena koji kodiraju sintezu različitih funkcionalno aktivnih proteina (enzima, citokina itd.). Povećanje (ili smanjenje) sinteze enzima i drugih proteina dovodi do promjene biohemijskih procesa u ćeliji i pojave farmakoloških efekata. Dakle, glukokortikoidi, aktivirajući gene odgovorne za sintezu enzima glukoneogeneze, stimulišu sintezu glukoze, što doprinosi razvoju hiperglikemije. Kao rezultat represije gena koji kodiraju sintezu citokina, molekula intercelularne adhezije, ciklooksigenaze, glukokortikoidi imaju imunosupresivno i protuupalno djelovanje. Pharmacological

efekti supstanci u njihovoj interakciji sa intracelularnim receptorima razvijaju se sporo (tokom nekoliko sati ili čak dana).

Interakcija sa nuklearnim receptorima je karakteristična za hormone štitnjače, vitamine A (retinoide) i D. Otkriven je novi podtip nuklearnih receptora - receptori aktivirani proliferatorima peroksizoma. Ovi receptori su uključeni u regulaciju metabolizma lipida i drugih metaboličkih procesa i meta su za klofibrat (lijek za snižavanje lipida).

B. Vezivanje supstance za receptor. Koncept afiniteta

Da bi lijek djelovao na receptor, mora se vezati za njega. Kao rezultat, formira se kompleks "supstanca-receptor". Formiranje takvog kompleksa vrši se uz pomoć međumolekularnih veza. Postoji nekoliko vrsta takvih veza.

Kovalentne veze su najjača vrsta međumolekularnih veza. Nastaju između dva atoma zbog zajedničkog para elektrona. Kovalentne veze najčešće pružaju nepovratno vezivanje supstance, ali nisu tipične za interakciju lekova sa receptorima.

Jonske veze su manje jake i nastaju između grupa koje nose suprotne naboje (elektrostatička interakcija).

Jon-dipol i dipol-dipol veze su po karakteru bliske jonske veze. U električno neutralnim molekulima lijeka koji ulaze u električno polje staničnih membrana ili su okruženi ionima dolazi do stvaranja induciranih dipola. Jonske i dipolne veze karakteristične su za interakciju lijekova s ​​receptorima.

Vodikove veze igraju veoma značajnu ulogu u interakciji lekova sa receptorima. Atom vodonika je u stanju da veže atome kiseonika, azota, sumpora, halogena. Vodikove veze su slabe, za njihovo stvaranje potrebno je da molekuli budu na udaljenosti ne većoj od 0,3 nm jedan od drugog.

Van der Waalsove veze su najslabije veze koje se formiraju između bilo koja dva atoma ako su na udaljenosti ne većoj od 0,2 nm. Kako se udaljenost povećava, ove veze slabe.

Hidrofobne veze nastaju tokom interakcije nepolarnih molekula u vodenom mediju.

Termin afinitet se koristi za karakterizaciju vezivanja supstance za receptor.

Afinitet (od lat. affinis- srodno) - sposobnost supstance da se veže za receptor, što rezultira formiranjem kompleksa "supstanca-receptor". Pored toga, termin "afinitet" se koristi za karakterizaciju jačine vezivanja supstance za receptor (tj. trajanje postojanja kompleksa "supstanca-receptor"). Kvantitativna mjera afiniteta kao jačine vezivanja supstance za receptor je konstanta disocijacije(Do d).

Konstanta disocijacije jednaka je koncentraciji supstance pri kojoj je polovina receptora u datom sistemu vezana za supstancu. Ovaj indikator se izražava u molovima / l (M). Između afiniteta i konstante disocijacije postoji obrnuto proporcionalna veza: što je manji K d, to je afinitet veći. Na primjer, ako TO d supstance A je 10 -3 M, a K d supstance B je 10 -10 M, afinitet supstance B je veći od afiniteta supstance A.

B. Unutrašnja aktivnost lekovitih supstanci. Koncept agonista i antagonista receptora

Supstance koje imaju afinitet mogu imati intrinzičnu aktivnost.

Unutrašnja aktivnost - sposobnost supstance, u interakciji sa receptorom, da ga stimuliše i tako izazove određene efekte.

Ovisno o prisutnosti unutrašnje aktivnosti, lijekovi se dijele na agonisti I antagonisti receptori.

Agonisti (od grč. agonistes- rival ago- rvanje) ili mimetike- supstance sa afinitetom i unutrašnjom aktivnošću. U interakciji sa specifičnim receptorima, oni ih stimulišu, tj. izazivaju promjene u konformaciji receptora, što rezultira lancem biohemijskih reakcija i razvojem određenih farmakoloških efekata.

Puni agonisti, u interakciji s receptorima, izazivaju maksimalni mogući učinak (imaju maksimalnu unutrašnju aktivnost).

Djelomični agonisti u interakciji s receptorima izazivaju učinak manji od maksimalnog (nemaju maksimalnu unutrašnju aktivnost).

Antagonisti (od grč. antagonizam- rivalstvo, anti- protiv, ago- borba) - supstance sa afinitetom, ali bez unutrašnje aktivnosti. Vezivanjem za receptore sprečavaju djelovanje endogenih agonista (neurotransmitera, hormona) na te receptore. Stoga se antagonisti nazivaju i blokatori receptora. Farmakološki efekti antagonista su posljedica eliminacije ili slabljenja djelovanja endogenih agonista ovih receptora. U ovom slučaju postoje efekti suprotni učincima agonista. Dakle, acetilholin uzrokuje bradikardiju, a antagonist M-holinergičkih receptora atropin, eliminirajući djelovanje acetilholina na srce, povećava broj otkucaja srca.

Ako antagonisti zauzmu ista mjesta vezivanja kao i agonisti, mogu jedni druge istisnuti iz vezivanja za receptore. Ovaj tip antagonizma se naziva kompetitivni antagonizam, a antagonisti se nazivaju kompetitivni antagonisti i. Kompetitivni antagonizam zavisi od relativnog afiniteta konkurentskih supstanci za dati receptor i njihove koncentracije. Pri dovoljno visokim koncentracijama, čak i supstanca niskog afiniteta može istisnuti supstancu višeg afiniteta iz vezivanja za receptor. Zbog toga u kompetitivnom antagonizmu, učinak agonista se može u potpunosti obnoviti povećanjem njegove koncentracije u mediju. Kompetitivni antagonizam se često koristi za uklanjanje toksičnih efekata lijekova.

Djelomični antagonisti se također mogu takmičiti s punim agonistima za mjesta vezivanja. Izmještajući pune agoniste iz vezivanja za receptore, djelomični agonisti smanjuju svoje efekte i stoga se mogu koristiti umjesto antagonista u kliničkoj praksi. Na primjer, u liječenju hipertenzije koriste se parcijalni agonisti β-adrenergičkih receptora (pindolol) kao i antagonisti ovih receptora (propranolol, atenolol).

Nekonkurentni antagonizam se razvija kada antagonist zauzme takozvana alosterična mjesta vezivanja na receptorima (područja makromolekula koja nisu vezana mjesta za agonist, ali regulišu aktivnost receptora). Nekonkurentni antagonisti mijenjaju konformaciju receptora

tako da gube sposobnost interakcije sa agonistima. Istovremeno, povećanje koncentracije agonista ne može dovesti do potpunog obnavljanja njegovog učinka. Nekompetitivni antagonizam se javlja i u slučaju ireverzibilnog (kovalentnog) vezivanja supstance za receptor.

Neki lijekovi kombiniraju sposobnost stimulacije jednog podtipa receptora i blokiranja drugog. Takve supstance se nazivaju antagonističkim agonistima (na primjer, butorfanol je µ antagonist i κ agonist opioidnih receptora).

Druge mete droge

Druge "mete" uključuju jonske kanale, enzime, transportne proteine.

jonski kanali. Jedna od glavnih "meta" za lijekove su naponski vođeni jonski kanali koji selektivno provode Na+, Ca2+, K+ i druge ione kroz ćelijsku membranu. Za razliku od receptorskih ionskih kanala, koji se otvaraju kada supstanca stupi u interakciju s receptorom, ovi kanali su regulirani akcionim potencijalom (otvaraju se kada je ćelijska membrana depolarizirana). Lijekovi mogu ili blokirati naponsko vođene jonske kanale i tako poremetiti protok jona kroz njih, ili aktivirati, tj. olakšavaju prolaz jonskih struja. Većina lijekova blokira jonske kanale.

Lokalni anestetici blokiraju naponsko zavisne Na + kanale. Mnogi antiaritmički lijekovi (kinidin, lidokain, prokainamid) također spadaju u broj blokatora Na + -kanala. Neki antiepileptički lijekovi (fenitoin, karbamazepin) također blokiraju naponsko zavisne Na + kanale, a s tim je povezana i njihova antikonvulzivna aktivnost. Blokatori natrijumovih kanala ometaju ulazak Na+ u ćeliju i na taj način sprečavaju depolarizaciju ćelijske membrane.

Veoma efikasni u liječenju mnogih kardiovaskularnih bolesti (hipertenzija, srčane aritmije, angina pektoris) bili su blokatori Ca2+-kanala (nifedipin, verapamil itd.). Kalcijumovi joni su uključeni u mnoge fiziološke procese: u kontrakciju glatkih mišića, generisanje impulsa u sinoatrijalnom čvoru i provođenje ekscitacije kroz atrioventrikularni čvor, agregaciju trombocita itd. Blokatori sporog kalcijuma

kanali sprečavaju ulazak jona kalcijuma u ćeliju kroz kanale zavisne od napona i uzrokuju relaksaciju glatkih mišića krvnih sudova, smanjenje otkucaja srca i AV provodljivosti i remete agregaciju trombocita. Neki blokatori kalcijumskih kanala (nimodipin, cinarizin) uglavnom šire moždane sudove i imaju neuroprotektivni efekat (sprečavaju ulazak viška Ca 2+ u neurone).

Kao lijekovi se koriste i aktivatori i blokatori kalijumovih kanala. Aktivatori kalijumovih kanala (minoksidil) su korišteni kao antihipertenzivni agensi. Oni doprinose oslobađanju kalijevih jona iz ćelije, što dovodi do hiperpolarizacije stanične membrane i smanjenja tonusa glatkih mišića krvnih sudova. Kao rezultat, dolazi do smanjenja krvnog tlaka. Lijekovi koji blokiraju naponsko zavisne kalijumove kanale (amiodaron, sotalol) našli su primjenu u liječenju srčanih aritmija. One sprečavaju oslobađanje K+ iz kardiomiocita, usled čega produžavaju trajanje akcionog potencijala i produžavaju efektivni refraktorni period (ERP). Blokada ATP-ovisnih kalijumskih kanala u β-ćelijama pankreasa dovodi do povećanja lučenja inzulina; blokatori ovih kanala (derivati ​​sulfonilureje) koriste se kao antidijabetički agensi.

Enzimi. Mnogi lijekovi su inhibitori enzima. MAO inhibitori remete metabolizam (oksidativna deaminacija) kateholamina (noradrenalina, dopamina, serotonina) i povećavaju njihov sadržaj u centralnom nervnom sistemu. Na ovom principu zasniva se djelovanje antidepresiva - MAO inhibitora (na primjer, nialamid). Mehanizam djelovanja nesteroidnih protuupalnih lijekova povezan je s inhibicijom ciklooksigenaze, zbog čega se smanjuje biosinteza prostaglandina E 2 i I 2 i razvija se proupalni učinak. Inhibitori acetilholinesteraze (antiholinesterazni agensi) sprečavaju hidrolizu acetilholina i povećavaju njegov sadržaj u sinaptičkom pukotinu. Preparati ove grupe koriste se za povećanje tonusa glatkih mišića (GIT, mokraćna bešika) i skeletnih mišića.

Transportni sistemi. Lijekovi mogu djelovati na transportne sisteme (transportne proteine) koji prenose molekule određenih supstanci ili jona kroz ćelijske membrane. Na primjer, triciklički antidepresivi blokiraju transportne proteine ​​koji nose norepinefrin i serotonin kroz presinaptičku membranu.

rana nervnog završetka (blokiraju obrnuti neuronski unos norepinefrina i serotonina). Srčani glikozidi blokiraju K+-ATPazu membrana kardiomiocita, koja prenosi Na+ iz ćelije u zamjenu za K+.

Moguće su i druge "mete" na koje lijekovi mogu djelovati. Da, antacidi neutrališu hlorovodonične kiselineželudac, koriste se za povećanu kiselost želudačnog soka (hiperacidni gastritis, čir na želucu).

Obećavajuća "meta" za lijekove su geni. Uz pomoć lijekova selektivnog djelovanja moguće je direktno utjecati na funkciju određenih gena.