दवाओं की सीधी कार्रवाई। दवाओं की क्रिया

कुछ दवाएं विशिष्ट एंजाइमों (इंट्रासेलुलर या बाह्यकोशिकीय) की गतिविधि को बढ़ाती या बाधित करती हैं। सेल फ़ंक्शंस प्रदान करने में अग्रणी भूमिका कोशिकाओं के सार्वभौमिक एडिनाइलेट साइक्लेज़ सिस्टम द्वारा निभाई जाती है, और कई दवाओं की क्रिया एडिनाइलेट साइक्लेज़ या फॉस्फोडिएस्टरेज़ एंजाइम की गतिविधि से जुड़ी होती है जो इंट्रासेल्युलर चक्रीय एडेनोसिन मोनोफॉस्फेट (सीएएमपी) की एकाग्रता को नियंत्रित करती है।

दवाएं एंजाइमों को उत्तेजित या बाधित कर सकती हैं, उनके साथ अलग-अलग डिग्री, विपरीत या अपरिवर्तनीय रूप से बातचीत कर सकती हैं, जो औषधीय प्रभाव की गंभीरता और अवधि को प्रभावित करती हैं।

कोशिका झिल्लियों पर दवाओं की भौतिक-रासायनिक क्रिया

कोशिका झिल्लियों पर भौतिक-रासायनिक प्रभाव कोशिका झिल्ली के माध्यम से आयनों के परिवहन को प्रभावित करने के परिणामस्वरूप ट्रांसमेम्ब्रेन विद्युत क्षमता को बदलने में होता है। यह तंत्रिका और मांसपेशियों की प्रणाली की कोशिकाओं की गतिविधि के लिए महत्वपूर्ण है: सिनैप्स के माध्यम से तंत्रिका आवेगों का संचालन बाधित होता है, और कोशिकाओं की विद्युत गतिविधि दब जाती है।

इस प्रकार, एंटीरैडमिक, एंटीकॉन्वेलसेंट ड्रग्स, सामान्य एनेस्थीसिया और स्थानीय एनेस्थेटिक्स काम करते हैं।

दवाओं के प्रत्यक्ष रासायनिक (साइटोटॉक्सिक) प्रभाव

ड्रग्स सीधे छोटे इंट्रासेल्युलर अणुओं या संरचनाओं के साथ बातचीत कर सकते हैं, जिससे सेल गतिविधि में व्यवधान हो सकता है।

जीवाणुरोधी दवाओं, एंटीवायरल और साइटोस्टैटिक एजेंटों द्वारा एक समान प्रभाव डाला जाता है।

दवाओं की कार्रवाई सेल कार्यों में बदलाव से जुड़ी नहीं हो सकती है (उदाहरण के लिए, एंटासिड के साथ हाइड्रोक्लोरिक एसिड का बेअसर होना या तेल जुलाब की क्रिया)।

दवा कार्रवाई की चयनात्मकता

दवाओं की कार्रवाई की चयनात्मकता एक अलग वितरण और अंगों, ऊतकों, कोशिकाओं में दवाओं के संचय और उनकी क्रिया के तंत्र की चयनात्मकता के माध्यम से प्राप्त की जाती है।

चयनात्मकता एक निश्चित वांछित प्रभाव उत्पन्न करने की क्षमता है और कुछ प्रकार या रिसेप्टर्स के उपप्रकारों पर कार्रवाई के कारण अन्य अवांछनीय प्रभाव पैदा नहीं करता है। उदाहरण के लिए, β-ब्लॉकर्स (मेटोप्रोलोल, एटेनोलोल), सेरोटोनिन रिसेप्टर एंटागोनिस्ट (केटनसेरिन) संबंधित रिसेप्टर्स के एक निश्चित उपप्रकार पर कार्य करते हैं, लेकिन ऐसी दवाओं की चयनात्मकता अक्सर सापेक्ष होती है और खुराक में वृद्धि के साथ आंशिक रूप से खो सकती है। वही β-ब्लॉकर्स। दवा कार्रवाई की सापेक्ष चयनात्मकता सुनिश्चित करने के लिए एक अन्य दृष्टिकोण वांछित कार्रवाई की साइट पर उपयुक्त एलएफ का चयनात्मक प्रशासन है (उदाहरण के लिए, कोरोनरी धमनी रोग वाले रोगियों को नाइट्रोग्लिसरीन का इंट्राकोरोनरी प्रशासन)।

ऐसी कोई दवाएं नहीं हैं जो किसी विशेष रिसेप्टर, अंग या रोग प्रक्रिया पर बिल्कुल चुनिंदा रूप से कार्य करती हैं। दवाओं की कार्रवाई की चयनात्मकता जितनी अधिक होती है, उतनी ही प्रभावी होती है।

कार्रवाई की कम चयनात्मकता वाली दवाएं कई ऊतकों, अंगों और प्रणालियों को प्रभावित करती हैं, जिससे कई प्रतिकूल प्रतिक्रियाएं होती हैं। प्रत्येक दवा में कार्रवाई का अधिक या कम व्यापक स्पेक्ट्रम होता है और इससे कई वांछनीय या अवांछनीय प्रतिक्रियाएं हो सकती हैं।

उदाहरण के लिए, मॉर्फिन, जिसमें एक स्पष्ट एनाल्जेसिक गतिविधि होती है, मादक दर्दनाशक दवाओं के समूह से संबंधित है। साथ ही, यह श्वास को दबाता है, खांसी प्रतिबिंब को दबा देता है, एक शामक प्रभाव पड़ता है, उल्टी, कब्ज, ब्रोंकोस्पस्म, हिस्टामाइन की रिहाई, एंटीडायरेक्टिक प्रभाव आदि का कारण बनता है।

एंटीकैंसर दवाएं, तेजी से विभाजित कोशिकाओं पर कार्य करती हैं, न केवल ट्यूमर के ऊतकों को नुकसान पहुंचाती हैं, बल्कि अस्थि मज्जा, आंतों के उपकला, गंभीर प्रतिकूल प्रतिक्रियाओं को उत्तेजित करती हैं।

दवाओं की कार्रवाई की चयनात्मकता जितनी अधिक होती है, रोगियों द्वारा इसे उतना ही बेहतर ढंग से सहन किया जाता है और इसके कारण कम प्रतिकूल प्रतिक्रियाएं होती हैं।

एक उदाहरण तीसरी पीढ़ी के एच 2-रिसेप्टर्स के ब्लॉकर्स हैं, एम 1-कोलीनर्जिक रिसेप्टर्स के ब्लॉकर्स, एच + के अवरोधक, के + -ATPase।

दवाओं की कार्रवाई की चयनात्मकता इसकी खुराक पर निर्भर करती है। यह जितना अधिक होता है, दवा उतनी ही कम चयनात्मक होती है।

तो, चयनात्मक β1-एड्रीनर्जिक ब्लॉकर्स मुख्य रूप से मायोकार्डियम को प्रभावित करते हैं, लेकिन बढ़ती खुराक के साथ, ब्रोंची, वाहिकाओं, अग्न्याशय और अन्य अंगों में स्थित β2-एड्रीनर्जिक रिसेप्टर्स पर भी प्रभाव पड़ता है, जिससे अवांछनीय प्रतिक्रियाओं (ब्रोंकोस्पज़्म) का विकास होता है , वाहिकासंकीर्णन)।

एंटीवायरल ड्रग्स, जैसे कि एसाइक्लोविर की कार्रवाई की चयनात्मकता भी खुराक पर निर्भर करती है: वायरल डीएनए पोलीमरेज़ का दमन मानव कोशिकाओं के डीएनए पोलीमरेज़ को प्रभावित करने वाली दवाओं की तुलना में 3000 गुना कम होता है, इसलिए एसाइक्लोविर गैर-विषैला होता है। चिकित्सीय खुराक।

5. ड्रग्स की स्थानीय और प्रतिक्रियात्मक कार्रवाई। प्रत्यक्ष और पलटा कार्रवाई। कार्रवाई का स्थानीयकरण और तंत्र। दवाओं के लिए लक्ष्य। प्रतिवर्ती और अपरिवर्तनीय क्रिया। चुनावी गतिविधि

5. ड्रग्स की स्थानीय और प्रतिक्रियात्मक कार्रवाई। प्रत्यक्ष और पलटा कार्रवाई। कार्रवाई का स्थानीयकरण और तंत्र। दवाओं के लिए लक्ष्य। प्रतिवर्ती और अपरिवर्तनीय क्रिया। चुनावी गतिविधि

किसी पदार्थ की क्रिया जो उसके अनुप्रयोग के स्थान पर होती है, स्थानीय कहलाती है। उदाहरण के लिए, आवरण एजेंट श्लेष्म झिल्ली को कवर करते हैं, अभिवाही तंत्रिकाओं के अंत की जलन को रोकते हैं। सतह संज्ञाहरण के साथ, श्लेष्म झिल्ली के लिए एक स्थानीय संवेदनाहारी के आवेदन से केवल दवा के आवेदन के स्थल पर संवेदी तंत्रिका अंत के एक ब्लॉक की ओर जाता है। हालांकि, वास्तव में स्थानीय प्रभाव अत्यंत दुर्लभ है, क्योंकि पदार्थ या तो आंशिक रूप से अवशोषित हो सकते हैं या प्रतिवर्त प्रभाव हो सकते हैं।

किसी पदार्थ की क्रिया जो उसके अवशोषण के बाद विकसित होती है, सामान्य संचलन में प्रवेश करती है और फिर ऊतकों में होती है, उसे पुनरुत्पादक 2 कहा जाता है। प्रतिकारक क्रिया

1 अंग्रेज़ी से। निकासी- सफाई।

2 अक्षांश से। resorbeo- अवशोषित करना।

प्रभाव प्रशासन के मार्ग पर निर्भर करता है दवाइयाँऔर जैविक बाधाओं को भेदने की उनकी क्षमता।

स्थानीय और पुनरुत्पादक क्रिया के साथ, दवाओं का प्रत्यक्ष या प्रतिवर्त प्रभाव होता है। पहले ऊतक के साथ पदार्थ के सीधे संपर्क के स्थल पर महसूस किया जाता है। रिफ्लेक्स एक्शन के तहत, पदार्थ एक्सटेरो- या इंटरोसेप्टर्स को प्रभावित करते हैं और प्रभाव संबंधित तंत्रिका केंद्रों या कार्यकारी अंगों की स्थिति में बदलाव से प्रकट होता है। इस प्रकार, श्वसन अंगों के विकृति विज्ञान में सरसों के मलहम का उपयोग स्पष्ट रूप से उनके ट्राफिज्म में सुधार करता है (आवश्यक सरसों का तेल त्वचा के एक्सटेरोसेप्टर्स को उत्तेजित करता है)। दवा लोबेलिन, अंतःशिरा रूप से प्रशासित, कैरोटिड ग्लोमेरुलस के कीमोरिसेप्टर्स पर एक रोमांचक प्रभाव पड़ता है और, श्वसन केंद्र को प्रतिवर्त रूप से उत्तेजित करता है, श्वास की मात्रा और आवृत्ति को बढ़ाता है।

फार्माकोडायनामिक्स का मुख्य कार्य यह पता लगाना है कि दवाएं कहाँ और कैसे कार्य करती हैं, जिससे कुछ प्रभाव होते हैं। कार्यप्रणाली तकनीकों में सुधार के लिए धन्यवाद, इन मुद्दों को न केवल प्रणालीगत और अंग स्तर पर, बल्कि सेलुलर, उपकोशिकीय, आणविक और उप-आणविक स्तरों पर भी हल किया जाता है। तो, न्यूरोट्रोपिक एजेंटों के लिए, तंत्रिका तंत्र की उन संरचनाओं को स्थापित किया जाता है, जिनमें से सिनैप्टिक संरचनाओं में इन यौगिकों के प्रति उच्चतम संवेदनशीलता होती है। चयापचय को प्रभावित करने वाले पदार्थों के लिए, विभिन्न ऊतकों, कोशिकाओं और उपकोशिकीय संरचनाओं में एंजाइमों का स्थानीयकरण निर्धारित किया जाता है, जिसकी गतिविधि विशेष रूप से महत्वपूर्ण रूप से बदलती है। सभी मामलों में, हम उन जैविक सबस्ट्रेट्स के बारे में बात कर रहे हैं - "लक्ष्य" जिनके साथ औषधीय पदार्थ इंटरैक्ट करता है।

रिसेप्टर्स, आयन चैनल, एंजाइम, ट्रांसपोर्ट सिस्टम और जीन दवाओं के लिए "लक्ष्य" के रूप में काम करते हैं।

रिसेप्टर्स सबस्ट्रेट्स के मैक्रोमोलेक्यूल्स के सक्रिय समूह कहलाते हैं जिनके साथ एक पदार्थ इंटरैक्ट करता है। पदार्थों की क्रिया की अभिव्यक्ति प्रदान करने वाले रिसेप्टर्स कहलाते हैं विशिष्ट।

निम्नलिखित 4 प्रकार के रिसेप्टर्स प्रतिष्ठित हैं (चित्र।

I. रिसेप्टर्स जो सीधे आयन चैनलों के कार्य को नियंत्रित करते हैं। आयन चैनलों से सीधे जुड़े इस प्रकार के रिसेप्टर्स में n-cholinergic रिसेप्टर्स, GABA A रिसेप्टर्स और ग्लूटामेट रिसेप्टर्स शामिल हैं।

द्वितीय। रिसेप्टर्स "जी-प्रोटीन - माध्यमिक ट्रांसमीटर" या "जी-प्रोटीन-आयन चैनल" प्रणाली के माध्यम से प्रभावकारक से जुड़े हुए हैं। ऐसे रिसेप्टर्स कई हार्मोन और मध्यस्थों (एम-चोलिनर्जिक रिसेप्टर्स, एड्रीनर्जिक रिसेप्टर्स) के लिए उपलब्ध हैं।

तृतीय। रिसेप्टर्स जो सीधे प्रभावकारक एंजाइम के कार्य को नियंत्रित करते हैं। वे सीधे टाइरोसिन किनसे से जुड़े होते हैं और प्रोटीन फास्फारिलीकरण को नियंत्रित करते हैं। इस सिद्धांत के अनुसार, इंसुलिन रिसेप्टर्स और कई वृद्धि कारक व्यवस्थित होते हैं।

चतुर्थ। रिसेप्टर्स जो डीएनए ट्रांसक्रिप्शन को नियंत्रित करते हैं। प्रकार I-III झिल्ली रिसेप्टर्स के विपरीत, ये इंट्रासेल्युलर रिसेप्टर्स (घुलनशील साइटोसोलिक या परमाणु प्रोटीन) हैं। ये रिसेप्टर्स स्टेरॉयड और थायराइड हार्मोन के साथ बातचीत करते हैं।

रिसेप्टर उपप्रकारों (तालिका II.1) और उनसे जुड़े प्रभावों का अध्ययन बहुत उपयोगी साबित हुआ है। इस तरह के पहले अध्ययनों में व्यापक रूप से उपयोग किए जाने वाले कई β-ब्लॉकर्स के संश्लेषण पर काम किया गया है विभिन्न रोगकार्डियो-वैस्कुलर सिस्टम की। तब हिस्टामाइन एच 2 रिसेप्टर्स के ब्लॉकर्स दिखाई दिए - गैस्ट्रिक और ग्रहणी संबंधी अल्सर के उपचार के लिए प्रभावी दवाएं। इसके बाद, इसे संश्लेषित किया गया था

चावल।रिसेप्टर्स द्वारा नियंत्रित प्रक्रियाओं पर एगोनिस्ट की कार्रवाई के सिद्धांत।

मैं - आयन चैनलों (एन-चोलिनर्जिक रिसेप्टर्स, गाबा ए रिसेप्टर्स) की पारगम्यता पर सीधा प्रभाव; द्वितीय - आयन चैनलों की पारगम्यता पर या माध्यमिक ट्रांसमीटरों (एम-चोलिनर्जिक रिसेप्टर्स, एड्रीनर्जिक रिसेप्टर्स) के गठन को विनियमित करने वाले एंजाइमों की गतिविधि पर अप्रत्यक्ष प्रभाव (जी-प्रोटीन के माध्यम से); तृतीय - प्रभावकारक एंजाइम टाइरोसिन किनेज (इंसुलिन रिसेप्टर्स, कई विकास कारकों के लिए रिसेप्टर्स) की गतिविधि पर सीधा प्रभाव; चतुर्थ - डीएनए ट्रांसक्रिप्शन (स्टेरॉयड हार्मोन, थायराइड हार्मोन) पर प्रभाव।

लेकिन α-adrenergic रिसेप्टर्स, डोपामाइन, opioid रिसेप्टर्स, आदि के विभिन्न उपप्रकारों पर काम करने वाली कई अन्य दवाएं। इन अध्ययनों ने चुनिंदा अभिनय के नए समूहों के निर्माण में बड़ी भूमिका निभाई है। औषधीय पदार्थजिनका व्यापक रूप से चिकित्सा पद्धति में उपयोग किया जाता है।

पोस्टसिनेप्टिक रिसेप्टर्स पर पदार्थों के प्रभाव को ध्यान में रखते हुए, अंतर्जात (उदाहरण के लिए, ग्लाइसिन) और बहिर्जात (उदाहरण के लिए, बेंजोडायजेपाइन चिंताजनक; अध्याय 11.4, चित्र 11.3 देखें) मूल के पदार्थों के एलोस्टेरिक बंधन की संभावना पर ध्यान दिया जाना चाहिए। रिसेप्टर के साथ एलोस्टेरिक 1 इंटरैक्शन "सिग्नल" का कारण नहीं बनता है। हालांकि, मुख्य मध्यस्थ प्रभाव का एक मॉडुलन है, जो बढ़ और घट सकता है। इस प्रकार के पदार्थों के निर्माण से केंद्रीय तंत्रिका तंत्र के कार्यों को विनियमित करने की नई संभावनाएं खुलती हैं। Allosteric neuromodulators की एक विशेषता यह है कि उनका मुख्य मध्यस्थ संचरण पर सीधा प्रभाव नहीं पड़ता है, लेकिन केवल वांछित दिशा में इसे संशोधित करता है।

सिनैप्टिक ट्रांसमिशन के नियमन के तंत्र को समझने में एक महत्वपूर्ण भूमिका प्रीसानेप्टिक रिसेप्टर्स (तालिका II.2) की खोज द्वारा निभाई गई थी। मध्यस्थों की रिहाई के होमोट्रोपिक ऑटोरेग्यूलेशन (एक ही तंत्रिका अंत के प्रीसानेप्टिक रिसेप्टर्स पर एक विमोचन मध्यस्थ की क्रिया) और हेटरोट्रोपिक विनियमन (एक अन्य मध्यस्थ के कारण प्रीसानेप्टिक विनियमन) के मार्ग का अध्ययन किया गया, जिससे पुनर्मूल्यांकन करना संभव हो गया। कई पदार्थों की क्रिया की विशेषताएं। यह जानकारी कई दवाओं (उदाहरण के लिए, प्राज़ोसिन) के लिए लक्षित खोज के आधार के रूप में भी काम करती है।

1 ग्रीक से। allos- भिन्न, अलग स्टीरियो- स्थानिक।

तालिका II.1कुछ रिसेप्टर्स और उनके उपप्रकारों के उदाहरण

एक रिसेप्टर के लिए एक पदार्थ की आत्मीयता, इसके साथ एक "पदार्थ-रिसेप्टर" परिसर के गठन के लिए अग्रणी, "आत्मीयता" 1 शब्द द्वारा निरूपित किया जाता है। एक पदार्थ की क्षमता, जब एक रिसेप्टर के साथ बातचीत करती है, इसे उत्तेजित करने और एक या दूसरे प्रभाव को पैदा करने के लिए आंतरिक गतिविधि कहलाती है।

1 अक्षांश से। एफिनिस- संबंधित।

पदार्थ जो, विशिष्ट रिसेप्टर्स के साथ बातचीत करते समय, उनमें परिवर्तन का कारण बनते हैं जो एक जैविक प्रभाव को जन्म देते हैं, एगोनिस्ट 1 कहलाते हैं (उनमें आंतरिक गतिविधि होती है)। रिसेप्टर्स पर एगोनिस्ट के उत्तेजक प्रभाव से सेल फ़ंक्शन का सक्रियण या अवरोध हो सकता है। यदि एगोनिस्ट, रिसेप्टर्स के साथ बातचीत करते हुए, अधिकतम प्रभाव का कारण बनता है, तो इसे पूर्ण एगोनिस्ट कहा जाता है। उत्तरार्द्ध के विपरीत, आंशिक एगोनिस्ट, जब एक ही रिसेप्टर्स के साथ बातचीत करते हैं, तो अधिकतम प्रभाव पैदा नहीं करते हैं। पदार्थ जो रिसेप्टर्स से जुड़ते हैं लेकिन उन्हें उत्तेजित नहीं करते हैं उन्हें प्रतिपक्षी 2 कहा जाता है। उनकी कोई आंतरिक गतिविधि नहीं है (0 के बराबर)। उनके औषधीय प्रभाव अंतर्जात लिगेंड (मध्यस्थ, हार्मोन) के साथ-साथ बहिर्जात एगोनिस्ट पदार्थों के साथ विरोध के कारण होते हैं। यदि वे उन्हीं रिसेप्टर्स पर कब्जा कर लेते हैं जिनके साथ एगोनिस्ट बातचीत करते हैं, तो हम बात कर रहे हैं प्रतिस्पर्धी विरोधी,यदि - मैक्रोमोलेक्यूल के अन्य भाग जो एक विशिष्ट रिसेप्टर से संबंधित नहीं हैं, लेकिन इसके साथ परस्पर जुड़े हुए हैं, तो - ओ गैर-प्रतिस्पर्धी विरोधी।जब कोई पदार्थ एक रिसेप्टर उपप्रकार पर एक एगोनिस्ट के रूप में और दूसरे पर एक विरोधी के रूप में कार्य करता है, तो इसे एगोनिस्ट-प्रतिपक्षी कहा जाता है। उदाहरण के लिए, एनाल्जेसिक पेंटाजोसिन एक μ- और δ- और κ-opioid रिसेप्टर विरोधी है।

अंतःक्रियात्मक बंधनों के कारण बातचीत "पदार्थ-रिसेप्टर" किया जाता है। सबसे मजबूत बंधनों में से एक सहसंयोजक है। यह कम संख्या में दवाओं (α-ब्लॉकर फेनोक्सीबेंजामाइन, कुछ एंटीब्लास्टोमा एजेंट) के लिए जाना जाता है। कम लगातार होना आम है आयोनिक बंध, रिसेप्टर्स के साथ पदार्थों के इलेक्ट्रोस्टैटिक इंटरैक्शन के कारण किया गया। उत्तरार्द्ध गैंग्लियोब्लॉकर्स, करारे जैसी दवाओं, एसिटाइलकोलाइन के लिए विशिष्ट है। वैन डेर वाल्स बलों द्वारा एक महत्वपूर्ण भूमिका निभाई जाती है, जो हाइड्रोफोबिक इंटरैक्शन के साथ-साथ हाइड्रोजन बांड (तालिका II.3) का आधार बनाती है।

तालिका II.3।रिसेप्टर्स के साथ पदार्थों की बातचीत के प्रकार

1 इसका अर्थ है परस्पर क्रिया ध्रुवीय अणुजलीय वातावरण में। * 0.7 kcal (3 kJ) प्रति CH 2 समूह।

"पदार्थ-रिसेप्टर" बंधन की ताकत के आधार पर, एक प्रतिवर्ती क्रिया (अधिकांश पदार्थों की विशेषता) और एक अपरिवर्तनीय (एक नियम के रूप में, एक सहसंयोजक बंधन के मामले में) प्रतिष्ठित हैं।

1 ग्रीक से। एगोनिस्ट- प्रतिद्वंद्वी (एगॉन- संघर्ष)।

2 ग्रीक से। विरोध- संघर्ष, प्रतिद्वंद्विता (विरोधी- ख़िलाफ़, दर्द- संघर्ष)।

यदि कोई पदार्थ केवल एक निश्चित स्थानीयकरण के कार्यात्मक रूप से असंदिग्ध रिसेप्टर्स के साथ संपर्क करता है और अन्य रिसेप्टर्स को प्रभावित नहीं करता है, तो ऐसे पदार्थ की क्रिया को चयनात्मक माना जाता है। तो, कुछ करारे जैसी दवाएं काफी चुनिंदा रूप से अंत प्लेटों के कोलीनर्जिक रिसेप्टर्स को अवरुद्ध करती हैं, जिससे कंकाल की मांसपेशियों को आराम मिलता है। जिन खुराकों में मायोपरालिटिक प्रभाव होता है, उनका अन्य रिसेप्टर्स पर बहुत कम प्रभाव पड़ता है।

कार्रवाई की चयनात्मकता का आधार रिसेप्टर के लिए पदार्थ की आत्मीयता (आत्मीयता) है। यह कुछ कार्यात्मक समूहों की उपस्थिति के साथ-साथ पदार्थ के सामान्य संरचनात्मक संगठन के कारण है, जो इस रिसेप्टर के साथ बातचीत के लिए सबसे पर्याप्त है, अर्थात। उनकी पूरकता। अक्सर "चयनात्मक क्रिया" शब्द को "प्रमुख क्रिया" शब्द से बदल दिया जाता है, क्योंकि पदार्थों की क्रिया की व्यावहारिक रूप से कोई पूर्ण चयनात्मकता नहीं होती है।

झिल्ली रिसेप्टर्स के साथ पदार्थों की बातचीत का मूल्यांकन करते समय जो झिल्ली की बाहरी सतह से आंतरिक एक तक एक संकेत संचारित करते हैं, उन मध्यवर्ती लिंक को ध्यान में रखना आवश्यक है जो रिसेप्टर को प्रभावकारक से जोड़ते हैं। इस प्रणाली के सबसे महत्वपूर्ण घटक हैं जी-प्रोटीन 1, एंजाइमों का एक समूह (एडिनाइलेट साइक्लेज, गुआनाइलेट साइक्लेज, फॉस्फोलिपेज़ सी) और माध्यमिक ट्रांसमीटर (सीएएमपी, सीजीएमपी, आईएफ 3, डीएजी, सीए 2+)। द्वितीयक ट्रांसमीटरों के निर्माण में वृद्धि से प्रोटीन किनेसेस की सक्रियता होती है, जो महत्वपूर्ण नियामक प्रोटीनों के इंट्रासेल्युलर फास्फारिलीकरण और विभिन्न प्रभावों के विकास को प्रदान करते हैं।

इस जटिल कैस्केड में अधिकांश लिंक कार्रवाई का बिंदु हो सकते हैं। औषधीय पदार्थ. हालाँकि, ऐसे उदाहरण अभी भी सीमित हैं। तो, जी-प्रोटीन के संबंध में, केवल उन विषाक्त पदार्थों को जाना जाता है जो उन्हें बांधते हैं। जी के साथएस -प्रोटीन हैजा विब्रियो के विष के साथ और जी के साथ परस्पर क्रिया करता हैमैं -प्रोटीन - काली खांसी विष।

कुछ ऐसे पदार्थ हैं जिनका माध्यमिक ट्रांसमीटरों के जैवसंश्लेषण के नियमन में शामिल एंजाइमों पर सीधा प्रभाव पड़ता है। इस प्रकार, प्रयोगात्मक अध्ययन में प्रयुक्त संयंत्र-व्युत्पन्न डाइटरपीन फोरस्कोलिन, एडिनाइलेट साइक्लेज (प्रत्यक्ष क्रिया) को उत्तेजित करता है। मिथाइलक्सैन्थिन द्वारा फॉस्फोडिएस्टरेज़ को बाधित किया जाता है। दोनों ही मामलों में, कोशिका के अंदर cAMP की सांद्रता बढ़ जाती है।

पदार्थों की क्रिया के लिए महत्वपूर्ण "लक्ष्यों" में से एक आयन चैनल हैं। इस क्षेत्र में प्रगति काफी हद तक अलग-अलग आयन चैनलों के कार्य को रिकॉर्ड करने के तरीकों के विकास से जुड़ी है। इसने न केवल आयनिक प्रक्रियाओं के कैनेटीक्स के अध्ययन के लिए समर्पित मौलिक शोध को प्रेरित किया, बल्कि आयन धाराओं (तालिका II.4) को नियंत्रित करने वाली नई दवाओं के निर्माण में भी योगदान दिया।

पहले से ही बीसवीं शताब्दी के मध्य में, यह पाया गया कि स्थानीय एनेस्थेटिक्स वोल्टेज-निर्भर ना + चैनलों को अवरुद्ध करते हैं। कई एंटीरैडमिक दवाएं भी Na + चैनल ब्लॉकर्स की संख्या से संबंधित हैं। इसके अलावा, यह दिखाया गया था कि कई एंटीपीलेप्टिक दवाएं (डिफेनिन, कार्बामाज़ेपिन) भी वोल्टेज-निर्भर Na + चैनल को ब्लॉक करती हैं, और उनकी एंटीकॉन्वेलसेंट गतिविधि स्पष्ट रूप से इससे जुड़ी होती है।

1 कुछ जी-प्रोटीन के प्रकार और उनके कार्य: जी एस - एडिनाइलेट साइक्लेज के साथ उत्तेजक रिसेप्टर्स का संयुग्मन; जी i - एडिनाइलेट साइक्लेज़ के साथ निरोधात्मक रिसेप्टर्स का संयुग्मन; जी ओ - आयन चैनलों के साथ रिसेप्टर्स की जोड़ी (वर्तमान सीए 2+ में कमी); जीक्यू- रिसेप्टर्स का संयुग्मन जो फॉस्फोलिपेज़ सी को सक्रिय करता है; G प्रोटीन 3 सबयूनिट्स - α, β और γ से बने होते हैं।

तालिका II.4।आयन चैनलों को प्रभावित करने वाले एजेंट

पिछले 30-40 वर्षों में, सीए 2+ चैनल ब्लॉकर्स पर अधिक ध्यान दिया गया है, जो वोल्टेज-गेटेड सीए 2+ चैनलों के माध्यम से सेल में सीए 2+ आयनों के प्रवेश को बाधित करता है। पदार्थों के इस समूह में बढ़ी हुई रुचि काफी हद तक इस तथ्य के कारण है कि सीए 2+ आयन कई शारीरिक प्रक्रियाओं में शामिल हैं: मांसपेशियों में संकुचन, कोशिका स्रावी गतिविधि, न्यूरोमस्कुलर ट्रांसमिशन, प्लेटलेट फ़ंक्शन आदि।

इस समूह की कई दवाएं एनजाइना पेक्टोरिस, कार्डियक अतालता, धमनी उच्च रक्तचाप जैसी सामान्य बीमारियों के इलाज में बहुत प्रभावी साबित हुई हैं। वेरापामिल, डिल्टियाजेम, फेनिगिडिन और कई अन्य जैसी दवाओं को व्यापक मान्यता मिली है।

सीए 2+ चैनलों के सक्रियकर्ता, जैसे डायहाइड्रोपाइरीडीन डेरिवेटिव, भी ध्यान आकर्षित करते हैं। ऐसे पदार्थों का उपयोग कार्डियोटोनिक, वैसोकॉन्स्ट्रिक्टर एजेंटों, पदार्थों के रूप में किया जा सकता है जो हार्मोन और मध्यस्थों की रिहाई को उत्तेजित करते हैं, साथ ही सीएनएस उत्तेजक भी।

विशेष रुचि सीए 2+ चैनलों के ब्लॉकर्स और एक्टिवेटर्स की खोज है, जो हृदय, विभिन्न क्षेत्रों (मस्तिष्क, हृदय, आदि) में रक्त वाहिकाओं और केंद्रीय तंत्रिका तंत्र पर एक प्रमुख प्रभाव डालते हैं। इसके लिए कुछ पूर्वापेक्षाएँ हैं, क्योंकि सीए 2+ चैनल विषम हैं।

हाल के वर्षों में, K+ चैनलों के कार्य को नियंत्रित करने वाले पदार्थों ने बहुत ध्यान आकर्षित किया है। यह दिखाया गया है कि पोटेशियम चैनल उनकी कार्यात्मक विशेषताओं में बहुत विविध हैं। एक ओर, यह औषधीय अनुसंधान को महत्वपूर्ण रूप से जटिल करता है, और दूसरी ओर, यह चुनिंदा सक्रिय पदार्थों की खोज के लिए वास्तविक पूर्वापेक्षाएँ बनाता है। पोटेशियम चैनलों के सक्रियकर्ता और अवरोधक दोनों ज्ञात हैं।

पोटेशियम चैनल एक्टिवेटर्स सेल से K+ आयनों को खोलने और छोड़ने को बढ़ावा देते हैं। यदि यह चिकनी मांसपेशियों में होता है, तो झिल्ली हाइपरपोलराइजेशन विकसित होता है और मांसपेशियों की टोन कम हो जाती है। इस तंत्र के माध्यम से, मिनोक्सिडिल और डायज़ोक्साइड, एंटीहाइपरटेंसिव ड्रग्स के रूप में उपयोग किया जाता है, साथ ही एंटीजेनिल एजेंट निकोरंडिल, कार्य करता है।

पोटेशियम चैनल ब्लॉकर्स एंटीरैडमिक एजेंटों (एमियोडेरोन, ऑर्निड, सोटालोल) के रूप में रुचि रखते हैं।

अग्न्याशय में एटीपी-निर्भर पोटेशियम चैनलों के अवरोधक इंसुलिन स्राव को बढ़ाते हैं। इस सिद्धांत के अनुसार, सल्फोनीलुरिया समूह (क्लोरप्रोपामाइड, ब्यूटामाइड, आदि) के एंटीडायबिटिक एजेंट कार्य करते हैं।

केंद्रीय तंत्रिका तंत्र और न्यूरोमस्कुलर ट्रांसमिशन पर एमिनोपाइरीडाइन्स का उत्तेजक प्रभाव भी पोटेशियम चैनलों पर उनके अवरुद्ध प्रभाव से जुड़ा हुआ है।

इस प्रकार, आयन चैनलों पर प्रभाव विभिन्न दवाओं की कार्रवाई को रेखांकित करता है।

पदार्थों की क्रिया के लिए एक महत्वपूर्ण "लक्ष्य" एंजाइम हैं। माध्यमिक ट्रांसमीटरों (उदाहरण के लिए, सीएमपी) के गठन को विनियमित करने वाले एंजाइमों को प्रभावित करने की संभावना पहले ही नोट की जा चुकी है। यह स्थापित किया गया है कि गैर-स्टेरायडल विरोधी भड़काऊ दवाओं की कार्रवाई का तंत्र साइक्लोऑक्सीजिनेज के निषेध और प्रोस्टाग्लैंडिंस के जैवसंश्लेषण में कमी के कारण है। एंजियोटेंसिन-परिवर्तित एंजाइम अवरोधक (कैप्टोप्रिल, आदि) का उपयोग उच्चरक्तचापरोधी दवाओं के रूप में किया जाता है। एंटीकोलिनेस्टरेज़ एजेंट जो एसिटाइलकोलिनेस्टरेज़ को ब्लॉक करते हैं और एसिटाइलकोलाइन को स्थिर करते हैं, वे सर्वविदित हैं।

एंटीब्लास्टोमा दवा मेथोट्रेक्सेट (फोलिक एसिड प्रतिपक्षी) डायहाइड्रोफोलेट रिडक्टेस को रोकता है, टेट्राहाइड्रोफोलेट के गठन को रोकता है, जो प्यूरीन न्यूक्लियोटाइड थाइमिडिलेट के संश्लेषण के लिए आवश्यक है। एंटीहर्पेटिक ड्रग एसाइक्लोविर, एसाइक्लोविर ट्राइफॉस्फेट में बदलकर वायरल डीएनए पोलीमरेज़ को रोकता है।

दवाओं की कार्रवाई के लिए एक अन्य संभावित "लक्ष्य" ध्रुवीय अणुओं, आयनों, छोटे हाइड्रोफिलिक अणुओं के लिए परिवहन प्रणाली है। इनमें तथाकथित ट्रांसपोर्ट प्रोटीन शामिल हैं जो कोशिका झिल्ली में पदार्थों को ले जाते हैं। उनके पास अंतर्जात पदार्थों के लिए मान्यता स्थल हैं। ये क्षेत्र दवाओं के साथ भी बातचीत कर सकते हैं। तो, ट्राइसाइक्लिक एंटीडिप्रेसेंट नॉरपेनेफ्रिन के न्यूरोनल तेज को रोकते हैं। रेसेरपाइन पुटिकाओं में नोरपाइनफ्राइन के जमाव को रोकता है। महत्वपूर्ण उपलब्धियों में से एक गैस्ट्रिक म्यूकोसा (ओमेप्राज़ोल, आदि) में प्रोटॉन पंप के अवरोधकों का निर्माण है, जिन्होंने गैस्ट्रिक और डुओडेनल अल्सर के साथ-साथ हाइपरसिड गैस्ट्रेटिस में उच्च दक्षता दिखाई है।

हाल ही में, मानव जीनोम के डिकोडिंग के संबंध में, के उपयोग से संबंधित गहन शोध किया गया है जीन।निश्चित रूप से पित्रैक उपचारआधुनिक और भविष्य के फार्माकोलॉजी के सबसे महत्वपूर्ण क्षेत्रों में से एक है। ऐसी चिकित्सा का विचार जीन के कार्य को विनियमित करना है, जिसकी इटियोपैथोजेनेटिक भूमिका सिद्ध हो चुकी है। जीन थेरेपी के मूल सिद्धांत जीन अभिव्यक्ति को बढ़ाने, घटाने या बंद करने के साथ-साथ उत्परिवर्ती जीन को बदलने के लिए हैं।

न्यूक्लियोटाइड्स के दिए गए अनुक्रम के साथ जंजीरों की क्लोनिंग की संभावना के कारण इन समस्याओं का समाधान वास्तविक हो गया है। ऐसी संशोधित श्रृंखलाओं की शुरूआत का उद्देश्य प्रोटीन के संश्लेषण को सामान्य करना है जो इस रोगविज्ञान को निर्धारित करता है और तदनुसार, खराब सेल फ़ंक्शन को बहाल करने के लिए।

जीन थेरेपी के सफल विकास में केंद्रीय समस्या लक्षित कोशिकाओं तक न्यूक्लिक एसिड की डिलीवरी है। न्यूक्लिक एसिड को बाह्य कोशिकीय स्थानों से प्लाज्मा में जाना चाहिए, और फिर, कोशिका झिल्लियों से गुजरने के बाद, नाभिक में प्रवेश करना चाहिए और गुणसूत्रों में शामिल होना चाहिए। ट्रांसपोर्टर, या वैक्टर के रूप में, कुछ वायरस (उदाहरण के लिए, रेट्रोवायरस, एडेनोवायरस) का उपयोग करने का प्रस्ताव है। वहीं, जेनेटिक इंजीनियरिंग की मदद से वेक्टर वायरस अपनी प्रतिकृति यानी दोहराने की क्षमता खो देते हैं। वे नए विषाणु नहीं बनाते हैं। अन्य परिवहन प्रणालियाँ भी प्रस्तावित की गई हैं - लिपोसोम्स, प्रोटीन, प्लास्मिड डीएनए और अन्य माइक्रोपार्टिकल्स और माइक्रोस्फीयर के साथ डीएनए कॉम्प्लेक्स।

स्वाभाविक रूप से, सम्मिलित जीन को पर्याप्त रूप से लंबे समय तक कार्य करना चाहिए; जीन अभिव्यक्ति स्थिर होनी चाहिए।

जीन थेरेपी की क्षमता कई वंशानुगत बीमारियों से संबंधित है। इनमें इम्युनोडेफिशिएंसी स्टेट्स, कुछ प्रकार के लिवर पैथोलॉजी (हेमोफिलिया सहित), हीमोग्लोबिनोपैथी, फेफड़े के रोग (उदाहरण के लिए, सिस्टिक फाइब्रोसिस), मांसपेशियों के ऊतकों के रोग (ड्यूचेन मस्कुलर डिस्ट्रॉफी), आदि शामिल हैं।

ट्यूमर रोगों के उपचार के लिए जीन थेरेपी का उपयोग करने के संभावित तरीकों को स्पष्ट करने के लिए अनुसंधान व्यापक मोर्चे पर विस्तार कर रहा है। इन संभावनाओं में ऑन्कोजेनिक प्रोटीन की अभिव्यक्ति को अवरुद्ध करना शामिल है; ट्यूमर के विकास को दबाने वाले जीन की सक्रियता में; ट्यूमर में विशेष एंजाइमों के गठन को उत्तेजित करने में जो प्रोड्रग्स को यौगिकों में परिवर्तित करते हैं जो केवल ट्यूमर कोशिकाओं के लिए जहरीले होते हैं; एंटीब्लास्टोमा दवाओं के निरोधात्मक प्रभाव के लिए अस्थि मज्जा कोशिकाओं के प्रतिरोध में वृद्धि; कैंसर कोशिकाओं आदि के खिलाफ प्रतिरोधक क्षमता में वृद्धि।

ऐसे मामलों में जहां कुछ जीनों की अभिव्यक्ति को अवरुद्ध करना आवश्यक हो जाता है, तथाकथित एंटीसेन्स (एंटीसेंस) ऑलिगोन्यूक्लियोटाइड्स की एक विशेष तकनीक का उपयोग किया जाता है। उत्तरार्द्ध न्यूक्लियोटाइड्स (15-25 आधारों से) की अपेक्षाकृत छोटी श्रृंखलाएं हैं जो न्यूक्लिक एसिड के क्षेत्र के पूरक हैं जहां लक्ष्य जीन स्थित है। एंटीसेन्स ऑलिगोन्यूक्लियोटाइड के साथ बातचीत के परिणामस्वरूप, इस जीन की अभिव्यक्ति को दबा दिया जाता है। कार्रवाई का यह सिद्धांत वायरल, ट्यूमर और अन्य बीमारियों के उपचार में रुचि रखता है। साइटोमेगालोवायरस संक्रमण के कारण होने वाले रेटिनाइटिस के लिए शीर्ष रूप से उपयोग की जाने वाली एंटीसेंस न्यूक्लियोटाइड्स, विट्रावेन (फोमिविरजेन) के समूह की पहली दवा बनाई गई है। माइलॉयड ल्यूकेमिया और अन्य रक्त रोगों के उपचार के लिए इस प्रकार की दवाएं हैं। इनका क्लीनिकल ट्रायल चल रहा है।

वर्तमान में, फार्माकोलॉजिकल एक्शन के लक्ष्य के रूप में जीन का उपयोग करने की समस्या मुख्य रूप से मौलिक शोध के स्तर पर है। इस प्रकार के केवल कुछ आशाजनक पदार्थ प्रीक्लिनिकल और प्रारंभिक क्लिनिकल परीक्षण से गुजर रहे हैं। हालांकि, इसमें कोई संदेह नहीं है कि इस सदी में न केवल वंशानुगत, बल्कि अधिग्रहित बीमारियों के लिए भी जीन थेरेपी के कई प्रभावी साधन होंगे। ये ट्यूमर, वायरल रोगों, इम्युनोडेफिशिएंसी स्टेट्स, हेमटोपोइजिस के विकारों और रक्त के थक्के, एथेरोस्क्लेरोसिस, आदि के उपचार के लिए मौलिक रूप से नई दवाएं होंगी।